Formacion �� Medica �� Continuada Mecanismos de accion �� de los antimicrobianos$ Jorge Calvo y Luis Mart��nez-Mart��nez���� Servicio de Microbiolog��a, �� Hospital Universitario Marques �� de Valdecilla, Santander, Espan��a I N F O R M A C I O �� N D E L A R T I �� C U L O Historia del art��culo: �� Recibido el 4 de noviembre de 2008 Aceptado el 6 de noviembre de 2008 Palabras clave: Antimicrobianos Mecanismo de accion �� Pared cellular Membrana citoplasmica�� S����ntesis proteica ADN V����as metabolicas�� R E S U M E N Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de interes �� cl��nico. �� Los mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas. La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayor��a �� de las bacterias, ausente en celulas�� eucariotas) puede verse afectada en la s��ntesis �� (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organizacion �� estructural (b-lactamicos, �� glucopepti-�� dos). Los principales derivados que afectan a la membrana citoplasmica �� son las polimixinas y la daptomicina. La s��ntesis �� proteica puede bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las fases de este proceso: activacion �� (mupirocina), iniciacion �� (oxazolidinonas, aminoglucosidos), �� fijacion �� del complejo aminoacido-ARNt �� al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o elongacion �� (anfenicoles, lincosamidas, macrolidos, �� cetolidos, �� estreptograminas o acido �� fus��dico). �� El metabolismo de los acidos �� nucleicos puede verse afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas) algunos compuestos afectan directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas (con frecuencia usados en combinacion) �� son los representantes de los antimicrobianos que bloquean las v��as �� metabolicas �� de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinacion�� con otros antimicrobianos potencian la accion �� de estos ultimos �� de este grupo de sustancias solo �� se emplean en cl��nica �� algunos inhibidores de b-lactamasas. & 2008 Elsevier Espana, �� S.L. Todos los derechos reservados. Antimicrobial mechanisms of action Keywords: Antimicrobial agents Mechanism of action Cell wall Cytoplasmic membrane Protein synthesis DNA Metabolic pathways A B S T R A C T A large number of families and groups of antimicrobial agents are of clinical interest. The mechanisms by which compounds with antibacterial activity inhibit growth or cause bacterial death are varied and depend on the affected targets. The bacterial cell wall���a unique structure in most bacteria that is absent in eukaryotic cells���can be affected in several ways: at different stages of synthesis (fosfomycin, cycloserine) or transport (bacitracin, mureidomycins) of its metabolic precursors, or by a direct action on its structural organization (b-lactams, glycopeptides). The main drugs affecting the cytoplasmic membrane are polymyxins and daptomycin. Protein synthesis can be blocked by a large variety of compounds that affect any of the phases of this process, including activation (mupirocin), initiation (oxazolidinones, aminoglycosides), binding of the tRNA amino acid complex to ribosomes (tetracyclines, glycylcyclines) and elongation (amphenicols, lincosamides, macrolides, ketolides, streptogramins, fusidic acid). The metabolism of nucleic acids can be altered at the DNA-dependent RNA polymerase or in the process of DNA coiling (quinolones) some compounds affect DNA directly (nitroimidazoles, nitrofurans). Trimethoprim and sulfamides (often used in combination) are examples of antimicrobial agents that block bacterial metabolic pathways. Some compounds are unable to inhibit or kill bacteria in ARTICLE IN PRESS www.elsevier.es/eimc 0213-005X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espana, �� S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.eimc.2008.11.001 $ Note: Section �� acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada art����culo en: http://www.elsevier.es/eimc/formaction Autor para correspondencia. Correo electronico: �� lmartinez@humv.es (L. Mart����nez-Mart����nez). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009 27(1):44���52 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/10/2009. Copia para uso personal, se proh��be la transmisi��n de este documento por cualquier medio o formato.

themselves, but can block bacterial mechanisms of resistance, enhancing the activity of other antimicrobials administered in combination. Among this group of agents, only certain b-lactamase inhibitors are currently in clinical use. & 2008 Elsevier Espana, �� S.L. All rights reserved. Introduccion �� El descubrimiento de la penicilina en 19291 y su posterior introduccion �� en cl��nica �� supuso una verdadera revolucion �� en el tratamiento de la patolog��a �� infecciosa. Desde entonces, se han incorporado a la practica �� cl��nica �� decenas de familias de anti- microbianos, con actividad frente a bacterias, hongos, parasitos �� y virus. En este art��culo �� se abordaran �� los aspectos microbiologicos �� del mecanismo de accion �� de los compuestos con actividad antibacteriana. Con excepcion �� de la pared celular, la practica �� totalidad del resto de las dianas de los antimicrobianos se encuentran tambien �� en celulas �� eucariotas. Las diferencias estructurales entre las bacterias y las celulas �� superiores hacen que la afinidad de los anti- microbianos de interes �� cl��nico �� por las dianas procarioticas �� sea mucho mayor que por las de sus homologas �� eucariotas, disminu- yendo as�� �� el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias entre las celulas �� bacterianas y las eucariotas incluyen en las primeras2: a) existencia de un unico �� cromosoma en la bacteria, que no esta �� rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los antibioticos �� que actuan �� sobre la s��ntesis �� de ADN) b) presencia de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared celular con peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que confiere forma y rigidez a la bacteria. Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana es la propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a la entrada de antimicrobianos, pues poseen una membrana celular externa, que rodea la capa de peptidoglucano. Esa membrana es una bicapa de lip��dica �� que, a diferencia de las membranas eucariotas, contiene lipolisacarido, �� y desempena �� un importante papel de barrera frente a determinados antimicrobia- nos3. En la misma existen un gran numero �� de prote��nas, �� que representan en torno al 40% de su peso total, entre las cuales se encuentran las porinas, prote��nas �� trimericas �� o monomericas �� que forman conductos o poros hidrofilos �� que permiten el acceso al peptidoglucano. A traves �� de estos poros difunden de forma pasiva pequenas �� moleculas �� hidrof��licas �� (menores de 600 Da), pero se impide el paso de otras mayores, por ejemplo los glucopeptidos �� (peso molecular 41.000 Da). Por el contrario, los antibioticos �� mas �� lipofilicos difunden a traves �� de la bicapa lip��dica, �� y algunos utilizan un mecanismo de transporte con gasto de energ��a. �� En las bacterias grampositivas, que carecen de membrana externa, se estima que el l��mite �� de exclusion �� es de 100 kDa, mucho mayor que el tamano �� de la mayor��a �� de los antimicrobianos. Ya en el interior del microorganismo los antimicrobianos deben evitar su hidrolisis �� o su transformacion �� en un producto inactivo y reconocer de forma efectiva una diana antes de que algun �� sistema de expulsion �� lo lance de nuevo fuera de la bacteria. Desde el punto de vista molecular, los antimicrobianos de uso cl��nico �� ejercen su accion �� en algunas de las siguientes estructuras o funciones bacterianas: inhibiendo la s��ntesis �� de la pared bacte- riana, alterando la integridad de la membrana citoplasmica, �� impidiendo la s��ntesis �� proteica o bloqueando la s��ntesis �� o las funciones de acidos �� nucleicos. Hay tambien �� otros antimicrobianos cuya funcion �� es proteger otros compuestos de las enzimas hidrol��ticas �� bacterianas, como es el caso de los inhibidores de b-lactamasas4,5. Atendiendo a su efecto antibacteriano, los antimicrobianos se han clasificado tradicionalmente en bactericidas (ejercen una accion �� letal para la bacteria) o bacteriostaticos �� (solo �� inhiben transitoriamente el crecimiento bacteriano). Los l��mites �� de ambos conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos, como ya se recoge en otro numero �� de EIMC6. Cada grupo de antibioticos�� actua �� preferentemente de una forma u otra, aunque un mismo antibiotico �� puede comportarse como bactericida o bacteriostatico,�� dependiendo de la concentracion �� que alcance en la diana, o de su afinidad por la diana de un determinado microorganismo. En general, son bactericidas los antimicrobianos que actuan �� inhi- biendo la s��ntesis �� de la pared, alterando la membrana citoplas-�� mica o interfiriendo con algunos aspectos del metabolismo del ADN, y bacteriostaticos �� los que inhiben la s��ntesis �� proteica, excepto los aminoglucosidos.�� Atendiendo a su mecanismo de accion �� y estructura qu��mica, �� los principales grupos de antimicrobianos de interes �� cl��nico �� y sus principales representantes se recogen en la tabla 1. Antimicrobianos que inhiben la s��ntesis �� de la pared bacteriana La pared celular protege la integridad anatomofisiologica �� de la bacteria y soporta su gran presion �� osmotica �� interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicio- nar��a �� la destruccion �� del microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma bacteriano7. Los antibioticos �� que inhiben la s��ntesis �� de la pared necesitan para ejercer su accion �� que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su accion �� bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria sea isotonico �� o hipotonico, �� lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser mas �� activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglu- cano. En general, son poco toxicos �� por actuar selectivamente en una estructura que no esta �� presente en las celulas �� humanas. La s��ntesis �� de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citoplasmica, �� donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano el transporte a traves �� de la membrana citoplas-�� mica, y la organizacion �� final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte mas �� externa de la pared. Inhibidores de la fase citoplasmica�� En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato- N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), acido �� fosfoenolpiruvico, �� uridin- trifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el acido �� uridindifosfato-N-acetilmuramico �� (UDP-NAM). Despues �� se unen al azucar �� una cadena de aminoacidos �� (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos ultimos �� conforman el dipeptido �� D-alanin-D-alanina. En esta etapa de s��ntesis �� de precursores de peptidoglucano actuan �� la fosfomicina y la cicloserina. ARTICLE IN PRESS J. Calvo, L. Mart��nez-Mart��nez �� �� / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009 27(1):44���52 45 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/10/2009. Copia para uso personal, se proh��be la transmisi��n de este documento por cualquier medio o formato.