Pathophysiologie der Knotenstruma: Konsequenzen
für die Therapie und RezidivprophylaxeR. Gärtner
Pathophysiology of the Benigne Nodular Goitre: Consequences for Therapy and
Prophylaxis of Recurrency
Institutsangaben
Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. Roland Gärtner · Medizinische Klinik Innenstadt der Universität München ·
Ziemssenstr.1 · 80336 München · Tel.: 089/51602332 · Fax: 089/51604430 ·
E-mail: roland.gaertner@med.uni-muenchen.de
Bibliografie
Viszeralchirurgie 2005; 40: 165–169 · © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York
DOI 10.1055/s-2005-836535
ISSN 1435-3067
Zusammenfassung
Jodmangel ist die wesentlichste Ursache für die Entstehung von
diffusen (hyperplastischen) und multinodösen Strumen (beni-
gnen Neoplasien). Die Schilddrüse gehört zu den Organen mit
den häufigsten benignen Neoplasien, welche durch somatische
Mutationen entstehen, wobei es offenbar auch eine familiäre ge-
netische Prädisposition gibt, denn nicht alle Menschen in einem
Jodmangelgebiet entwickeln Knotenstrumen. Diese treten fami-
liär gehäuft auf. In Deutschland werden bei etwa 25–35% aller
Erwachsenen Knotenstrumen nachgewiesen. Angesichts der
Häufigkeit von funktionell inaktiven, benignen Knotenstrumen
gibt es nur sehr wenig kontrollierte Studien, die den klinisch
wichtigen Effekt einer medikamentösen Therapie belegen, näm-
lich nicht nur die Verhinderung bzw. Verzögerung des Wachs-
tums, sondern vor allem eine Verhinderung der malignen Ent-
artung und die Prävention der Entstehung weitere Knoten, bzw.
Rezidivknoten nach Strumaoperation. Eine TSH-suppressive
Therapie kann eine Rezidivstruma nicht sicher verhindern. Aus
pathophysiologischer Sicht sollte die Jodidsubstitution bevor-
zugt eingesetzt werden, denn wir wissen, dass sie keine negati-
ven Wirkungen hat, wenn eine Autonomie ausgeschlossen ist.
Prospektive, kontrollierte und langjährige Studien sind dringend
notwendig, um zu zeigen, welche der konservativen Therapie-
möglichkeiten am effektivsten ist, die oben angeführten, wich-
tigsten Therapieziele zu erreichen.
Schlüsselwörter
Knotenstruma · Schilddrüsen-Neoplasie · Jodmangel · TSH-
suppressive Therapie
Abstract
Iodine deficiency is the main cause of the development of diffuse
(hyperplastic) and multinodular goitre (benign neoplasia). The
thyroid is one of the organs with the highest prevalence of be-
nign neoplasias, probably because it has the potential for growth
even in adulthood. Somatic mutations are responsible for the de-
velopment of thyroid nodules, but there also seems to be a famil-
iar genetic background, facilitating the development of benign
thyroid neoplasia. In Germany 25–35% of adult people are suf-
fering from nodular goitre. There are limited controlled studies,
which show the effect of a TSH suppressive therapy or iodine
supplementation or both on the main goals of a conservative
therapy, which are: prevention of malignant dedifferentiation,
development of new nodules and growth inhibition or involu-
tion. But we know from meta-analyses that a TSH-suppressive
therapy does not prevent recurrence of nodular goitre after sur-
gery. From pathophysiological point of view, iodine supplemen-
tation, probably in combination with antioxidants should pre-
vent the development of new nodules and probably malignant
dedifferentiation. Prospective, controlled studies are still neces-
sary to evaluate the best treatment of nodular goitre and preven-
tion of recurrence after thyroid surgery.
Key words
Multinodular goitre · thyroid neoplasia · iodine deficiency ·
TSH-suppressive therapy
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Einleitung
Die Schilddrüse gehört zu den wenigen Organen, die auch noch
im Erwachsenenalter hyperplastisch werden können und sie ist
auch das Organ mit den meisten benignen Neoplasien. Aus epi-
demiologischen Studien geht eindeutig hervor, dass sowohl die
diffuse Struma als auch Knotenbildungen in der Schilddrüse
und zwar sowohl autonome Adenome („heiße Knoten“) als auch
funktionell inaktive („kalte“) Knoten in Jodmangelgebieten sig-
nifikant häufiger auftreten [1–3]. Ältere Menschen und vor al-
lem Frauen haben häufiger Knotenstrumen, wie erst kürzlich in
einer großen Feldstudie [4] gezeigt wurde. Inwieweit die zu-
nehmende Jodversorung mit dazu beiträgt, dass bei jüngeren
Menschen weniger Knotenstrumen nachgewiesen werden,
bleibt bislang unklar, ist aber anzunehmen. In Deutschland wer-
den derzeit bei etwa 30–40% aller Frauen und 20–30% aller
Männer Knoten in der Schilddrüse sonographisch gefunden, die
meisten haben keine spezifischen Beschwerden, oft werden
Knoten erst durch eine gründliche internistische oder Routine-
Untersuchung entdeckt [4].
Die Schilddrüsenknoten sind morphologisch heterogen. Grund-
sätzlich werden sie heute nach sonographischen Kriterien [5, 6]
eingeteilt in:
– solitäre Knoten, die entweder zystisch, gekapselt, oder ohne
Kapsel, echonormal, echoarm oder echodicht sind, mit oder
ohne Perfusion in der Duplexsonographie in einer vergrößer-
ten oder normal großen Schilddrüse,
– multiple Knoten (Knotenstrumen), die meist unterschiedlich
in einer Struma vorkommen können.
Nach szintigraphischen Kriterien können die Knoten funktionell
aktiv oder inaktiv sein, wobei meist bei multiplen Knoten so-
wohl funktionell aktive wie inaktive gleichzeitig in einer Struma
vorkommen. Alle funktionell inaktiven Knoten, sofern sie größer
als 1 cm sind, sollten durch Feinnadelpunktion weiter abgeklärt
werden und eine Malignität ausgeschlossen werden. Das Malig-
nitätsrisiko ist bei solitären Knoten, insbesondere bei jungen Pa-
tienten und bei Männern höher als bei multinodösen Strumen.
Etwa 85% aller Knoten sind funktionell inaktiv, 3–5% davon sind
differenzierte Karzinome. Mittlerweile wurden sonographische
Kriterien entwickelt, nach denen das Malignitätsrisiko mit über
85% Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden kann. Maligne
Knoten sind sonographisch echoarm, unregelmäßig begrenzt,
zeigen kleine verkalkte Herde (sog. „Kalkspritzer“) und sind hy-
perperfundiert. Benigne Knoten dagegen sind meist echodicht,
haben eine Kapsel und sind nicht oder nur gering perfundiert
[7–9].
Benigne, nicht funktionell aktive Knoten sind also morpholo-
gisch sehr heterogen, und es müssen pathogenetisch unter-
schiedliche Faktoren postuliert werden, die für die Entstehung
der Knoten verantwortlich sind [3, 10].
Pathophysiologie
Jod dient nicht nur zur Synthese von Schilddrüsenhormonen,
sondern reguliert auch indirekt das Wachstum der Thyreozyten.
Bei ausreichender Jodversorgung entstehen jodierte Derivate es-
senzieller Fettsäuren (Jodlactone) in der Zellmembran und hem-
men die Proliferation über eine Hemmung der Proteinkinase C,
während andere Jodlipide (Jodhexadecanal) die spezifische
Funktion hemmen [11–13]. Bei Jodmangel fällt diese Hemmung
weg, und es kommt zur gesteigerten Proliferation, also zur Hy-
perplasie der Schilddrüse (diffuse Struma). Durch Mutationen
auf den verschiedensten Ebenen entstehen dann Neoplasien.
Ein Grund dafür, warum gerade in der Schilddrüse so häufig so-
matische Mutationen auftreten, liegt möglicherweise auch da-
ran, dass in der Schilddrüsenzelle ständig TSH-abhängig H2O2
generiert wird, das für Jodid-Oxidation und Schilddrüsenhor-
monsynthese notwendig ist. Durch die im Überfluss entstehen-
den Sauerstoffradikale könnten DNS-Schädigungen entstehen
und die häufigen Mutationen mit erklären [3].
Als Ursache der funktionellen Autonomien konnten somatische
Mutationen des TSH-Rezeptors oder der Gsa-Untereinheit der
cAMP-Kaskade nachgewiesenwerden, die eine TSH unabhängige
Aktivierung der TSH-Rezeptor-cAMP-Kaskade verursachen und
somit die funktionelle Autonomie erklären [3, 10]. Dabei kommt
es dann zu einer lokalen Jodverarmung in den Knoten, was mög-
licherweise wiederum die gesteigerte Proliferation induziert.
Bei funktionell inaktiven Knoten findet man eine geringere Na-
trium-Jod-Symporter(NIS)-Expression an der Zellmembran, der
NIS lässt sich histochemisch im Zytosol nachweisen, und diese
Knoten sind somit ebenfalls jodärmer als normale Schilddrüsen-
zellen [14]. Im Gegensatz zu den bekannten Mutationen, die zur
Autonomie oder Karzinom führen, sind die Mutationen beim be-
nignen funktionell inaktiven Knoten noch weitgehend uner-
forscht. Bei der unterschiedlichen Morphologie und dem unter-
schiedlichen Wachstumsverhalten müssen sehr unterschied-
liche Mutationen postuliert werden.
Es ist also nicht nur epidemiologisch, sondern auch auf moleku-
larer und biochemischer Ebene gezeigt, dass Jodmangel der we-
sentliche Auslöser nicht nur von Schilddrüsen-Hyperplasien
sondern wohl auch Neoplasien ist (Abb.1) [1, 2]. Eine Hyperpla-
sie ist grundsätzlich reversibel, während eine Neoplasie, defi-
Abb. 1 Sequenz der Entstehung einer Knochenstruma.
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