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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006Oberseminar WS 05/06 „Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & -Prüfung“
Simon Schmitt
Diplomand der Abteilung Innere Medizin VI
Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Postmarketing Beobachtungen
und Pharmakoökologie
Studiengang Medizinische Informatik
Hochschule Heilbronn – Universität Heidelberg

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Wirksamkeit
Sicherheit
Kosten
Die ideale Arzneimitteltherapie

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Klinische Prüfung von AM erfolgt in vier Phasen.
Phase I
Pharmakokinetik und –dynamik (n=25..50)

Sicherheit, Verträglichkeit, Indikation
Arzneimittelentwicklung in der Übersicht
AM-Zulassung durch Behörden (BfArM, PEI)
Phase II
+ Wirksamkeit, Dosis-Wirkung-Beziehung (n=50..100)

Dosierungsempfehlung, Verabreichungswege
Phase III
Wirksamkeit, Sicherheit (n>500)

Nutzen-Risiko-Abwägung, Therapeutischer Effekt
Phase IV
Sicherheit, Anwendungsoptimierung, Complianceverbesserung (n>1000)
= Studien im Rahmen des zulässigen Indikationsspektrums

Kombinationstherapie, seltene UAWs

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Wirkstoffe pro Krankenhaus-Aufenthalt und Patient
0
20
40
60
80
100
120
140
160
0
-
2
3
-
5
6
-
8
9
-
1
1
1
2
-
1
4
1
5
-
1
7
1
8
-
2
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-
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-
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2
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-
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4
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5
0
5
1
-
5
3
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4
-
5
6
>
5
6
Anzahl der Wirkstoffe
A
n
z
a
h
l

d
e
r

A
u
f
e
n
t
h
a
l
t
e
Postmarketing: Interaktionsrisiko in der AM-Therapie
im Krankenhaus
Hospitalisation
Entlassung Quelle: Repräsentative Stichprobe aus den Jahren
1998 / 99 der gesamten Inneren Medizin,
UniversitätsKlinikum Heidelberg [17].
n=787

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Postmarketing: Kombinationstherapie & Wechselwirkung
{Kombinations-therapie
Wechselwirkung

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Postmarketing: Wechselwirkungen
}10 Kombinationen
}
45 Kombinationen
5 Medikamente
10 Medikamente

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UAW – Unerwünsche Arzneimittelwirkung
(engl. ADE – Adverse Drug Event)
Postmarketing - UAW
Def. ‘69 WHO: “(…) Reaktion auf AM die schädlich und
unbeabsichtigt ist und bei normaler Dosierung auftritt (…)”
Zur Verdeutlichung der Relevanz:
• 5% aller mit AM behandelten Patienten zeigen UAW [5]
• Aufnahmegrund bei 3-6% der stationären Patienten [5]
• 40% der UAW gelten als vermeidbar [6,7]
• geschätzte Kosten in Deutschland pro Jahr: 400 Mio. Euro [7]

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
UAW – Unerwünsche Arzneimittelwirkung
(engl. ADE – Adverse Drug Event)
Postmarketing - UAW
• Medication errors are the eighth leading cause of death at a rate
greater than motor vehicle accidents, breast cancer, or AIDS [12].
• It is estimated that the annual national costs of preventable
adverse drug events is between $17-29 billion [13].
• In studies, it was found that adverse drug events occurred
between 2.9 to 3.7 percent of hospitalizations [14].
• UAW ist Todesursache #4 - #5 in der Häufigkeitsstatistik in Europa [9]
Nicht nur politisch ist
Arzneimittelsicherheit
ein großes Thema.

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
UAW – Unerwünsche Arzneimittelwirkung
(engl. ADE – Adverse Drug Event)
Postmarketing - UAW
Einige Arzneimittel-Rückrufe der letzten Jahre
(Rote Hand Briefe)
• Rofecoxib (Vioxx® COX-2 Inhibitor) – kardiovaskuläres Risiko (HI)
unterschätzt; Gründe: Teilnehmerzahl zu gering, Zeitraum zu gering,
Risikopatienten ausgeschlossen.
Vom Markt genommen.
• Risperdal (Antipsychotikum) – neurovaskuläres Risikio (TIA, Apoplex)
unterschätzt.
Jetzt neue eingeschränkte Indikation.
• Sonovue (Kontrasmittel) – Allergisches Risiko (Hypotension bis zum
Herz-Kreislauf-Stillstand) unterschätzt.
Jetzt nur zugelassen bei nicht-
kardiologischen Sonographien.

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Gegensteuerung: Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Motivation
Hauptziele:
• Risikominimierung
• Verbraucherschutz
• Sicherheitsinteressen der pharmazeutischen
Industrie und Zulassungsbehörden
Postmarketing Surveillance
verankert in den AMG’s der meisten
Industriestaaten. Arzneimittel- und
Patientensicherheit sind viel diskutiert.

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Übersicht
Woher kommen die Fehler eigentlich ? Ein Vergleich…
seltene UAWs manifestieren sich erst
jetzt. Kombinationstherapien.
ggf. häufige UAWs erfasst
(wenn im Studiendesign
berücksichtigt!)
Chroniker nehmen AM bis zu 50
Jahre ein (longterm effects)
definierte (kurze) Einnahmedauer
(shortterm trial)
Off-Label-Use sehr häufig
(z.B. Viagra bei Frauen)
AM-Anwendung bei definierter
Indikationen
GesamtbevölkerungStudien mit harten Ein- und
Ausschlusskriterien (Kinder,
Schwangere, Ältere)
Postmarketing Surveillance:Phase I – III:

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Übersicht
Problem: Datensammlung
ca. 55.000 Präparate auf dem deutschen AM-Markt
ca. 500.000 medizinische Publikationen / a
davon ca. 16 Publikationen / d speziell zu AM
Pharmakovigilanz basiert auf freiwilliger Mitarbeit
(“Spontanmeldesystem” von UAWs per Fax):
Meldequote in Deutschland nur ~ 5% !!! [8].
Schlechte Fehlerkultur (“Risk-Management”) [13].
UAW ?

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Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Übersicht
Problem: Datenqualität
Level of evidence
Zusätzliches Problem: Publikations-BIAS
Verlaufsstudien an Patienten V
Historische, nicht randomisierte Kohorten oder Fall-Kontroll-Studien IV
Prospektive, kontrollierte, aber nicht randomisierte Kohortenstudien III
Statistisch nicht signifikante randomisierte kontrollierte Studien oder
Metaanalysen; statistisch nicht signifikante Metaanalysen von
inkonsistenten randomisierten kontrollierten Studien
II
Statistisch signifikante randomisierte kontrollierte Studien oder
Metaanalysen mit statistisch signifikanten Ergebnissen
I

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Übersicht
Problem: Datenauswertung
Traditionell:
Analyse weniger Variablen / Faktoren.
(Bayesian Analysis, Multiple Lineare Regression…)
Neue Methoden (Data-Mining):
Neurale Netzwerke, Fuzzy Logic,
Entscheidungsbäume, große Datenbanken…
Dogma Wandel:
Softwarelogik passt sich den Daten an
und nicht vice vera.

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Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Methoden
Problem: Datenauswertung – aktuelle Ansätze
• Einzelfallberichte (Publikationen) einfach, kostengünstig
• Intensivierte UAW-Erfassung trainierte Spezialisten
• Computergestütze Erfassungssysteme kostengünstig
• Prescription-Event-Monitoring Hypothesengenerierung
• Nationale Pharmakovigilanzzentren gem. §62 AMG Nov. 12
• Pharmakoepidemiologische Datenbanken gem. §303d SGBV
• Kontrollierte epidemiologische Studien prospektiv teuer
• Fallkontrollstudien

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Postmarketing Überwachung
Postmarketing - Vergleich
Welcher Ansatz wofür ? Ein Vergleich…
++
prospektiv
++
retrospektiv
Langzeitwirkungen
++Gezielte
Untersuchung zu
einzelnen AM
+++++Vergleichende
Nutzen-Risiko-
Bewertung
+++++Inzidenzschätzung
+++Signalverifizierung
+++Kausalitäts-
bewertung
+++Signalgenerierung
Kontrollierte
Studien zur AM-
Sicherheit
Pharmako-
epidemiologische
Datenbanken
Pharmako-
vigilanz-Zentren
Spontanmelde-
system

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
J
A
M
A

1
9
9
5
;
2
7
4
:
2
9
-
3
4
Verschreibung
56%
Übertragung
6%
Bereitstellung
4%
Verabreichung
34%
Einnahme
Vermeidbare
unerwünschte
Arzneimittel-
wirkung
Ein Blick auf die Fehler und Kosten
Kosten einer UAW:
• 2262 – 4700 $
• Verlängerung der Hospitalisation um 2-7 Tage
JAMA 1997;277:301-6; JAMA 1997;277:307-11

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Pharmakoökonomie
Pharmakoökonomie - Übersicht
Unter Pharmakoökonomie ist die Analyse der
wirtschaftlichen Aspekte des Einsatzes von Arzneimitteln
unter Verwendung von Konzepten der ökonomischen
Theorie zu verstehen.
Ziel:
Ziel ist die Gewinnung von Informationen zur Bewertung
bestehender therapeutischer Ansätze und neuer
Entwicklungen im Gesundheitswesen unter Einbezug des
Einsatzes von Arzneimitteln.

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Pharmakoökonomie
Grundlegendes Werkzeug:
Kosten-Nutzen-Analyse alternativer Therapien.
Nutzen i.a.R. als Kostenreduktion oder
verbesserter Gesundsheitsstatus definiert.
Einsatzgebiete:
Wertanalysen, Budgetberatung, Controlling,
Verbrauchssteuerung, Anwendungsberatung,
Erstellung von Therapierichtlinien.
Pharmakoökonomie – Ziele und Methoden

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Pharmakoökonomie – Beispiel Heidelberg
Pharmakoökonomie - Übersicht
Fakten des UniversitätsKlinikums Heidelberg
14 Kliniken mit etwa 40 Abteilungen, 1.650 Betten
50.480 vollstationäre, 38.626 teilstationäre und
268.538 ambulante Fälle pro Jahr.
AM-Budget: etwa 32 Mio. € / Jahr
eAMK 2001: Bisphosphonat-Leitlinie erbrachte
Einsparung im 6stelligen Bereich.

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Derzeitige Situation
Deutschland: Einheitliche Kostenrückerstattung bei
Arzneimitteln einer Therapieklasse (aut-idem, „Unteres
Preisdrittel“, aut-simile).
Weltweit: Zunehmend mehr Leitlinien zur Nutzung der Kosten-
Nutzen-Analyse VOR der Zulassung eines AM (AU, CA).
Die FDA (USA) fordert z.B. ausführliche Analysen von der
pharmazeutischer Industrie in Bezug auf die geplante AM-
Indikation.
Diverse Zeitschriften (British Medical Journal) publizieren
Leitlinien zu Studiendesign und Berichtsformat.
Pharmakoökonomie - Übersicht

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Klinische Studie vs. Pharmakoökonomie
Pharmakoökonomie - Übersicht
Repräsentative Populationdefinierte Teilpopulation
Behandlungsverlauf orientiertBehandlungsabschluss orientiert
Nicht-Placebo-KontrolliertPlacebo-Kontrolliert
Offene VersuchsanordnungBlind / Doppel-blind
Nicht-zufällige AuswahlRandomisierung
Offene AbläufeFestgelegte Abläufe
Hohe externe ValiditätHohe interne Validität
AM-Gabe
Wirkung
Unkontrollierte StudieKontrollierte Klinische Studie

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Grundtypen der pharmakoökonomischen
Analyse (health economics studies)
Pharmakoökonomie - Methoden
Nutzwertindices z.B. QALYKosten-Nutzwert-Analyse (CUA)
Nutzen als GeldwertKosten-Nutzen-Analyse (CBA)
Nutzen als TherapieergebnisKosten-Effektivitäts-Analyse (CEA)
Auch: Kosten-Wirksamkeits-Analyse
Nutzen als GeldwertKosten-Minimierungs-Analyse (CMA)
Kosten-Folgen-Analyse (CCA)

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Minimierungs-Analyse (CMA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Vergleich des Inputs zweier alternativen AM-
Therapien.
Bsp: Therapie von Knochenmarkstransplantation
Kosten für
Medikament A = 25.000 USD
Medikament B = 13.000 USD
Differenz: 12.000 USD

Nur anwendbar wenn der Therapieeffekt als gleich
annehmbar (Output identisch).
Fallweise auch als Näherung nutzbar.

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Folgen-Analyse (CCA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Vergleich des Inputs und Outputs zweier alternativer
AM-Therapien in natürlichen Einheiten.
Therapie A Therapie B
Kosten: AM 5.000 USD AM 6.000 USD
Benefit: geheilt 10 Personen geheilt 15
gestorben 1 Person gestorben 0 P
... ...

Input und Output sind fein zerlegt aufgelistet. Es
erfolgt meist keine Wertung / Aussage.
Diese wird meist dem Leser überlassen.

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Effektivitäts-Analyse (CEA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Vergleich zweier alternativer AM-Therapien.
Therapie A und B verursachen die Kosten Ca und Cb
und liefern die Anzahl gewonnene Lebensjahre Ya
und Yb.
Es folgt das Verhältnis von Kosten zu Therapieeffekt
(cost-effectivness ratio):
CA/YA bzw. CB/YB
Aber: Yx ist nicht immer quantifizierbar. Daher werden
zum Teil auch intermediäre Parameter wie z.B.
Blutdruckreduktion, verhinderte Knochenbrüche etc. mit
in die Analysen einbezogen.

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Effektivitäts-Analyse (CEA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Beispiel: Einsatz von ACE-Hemmern bei Herzinsuffizienz
Ein ACE-Hemmer-Einsatz hätte retrospektiv auf 10 Jahre
betrachtet 17.000 Lebensjahre erbracht bei
gleichzeitiger Senkung der Therapiekosten um 17%.

Therapieverbesserung und Kostensenkung möglich.

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Kosten-Nutzen-Analyse (CBA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Alle Input und Outputgrößen werden mit einem
gemeinsamen Nenner (Geldeinheit) bewertet.
Vorteil: Vergleichbarkeit von AM mit unterschiedlichen
Therapieergebnissen.
Nachteil: Monetäre Bewertung von
Therapieergebnissen schwierig (Wie viel Wert hat
Nierenversagen, Hörverlust...; Abwägungsproblematik).
Einsatz: Eher nicht in der medizinischen Praxis, aber
bei versicherungsökonomischen Fragestellungen (Bsp.
nationale Impfeinsätze, Gesundheitsvorsorge-
Programme).

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Nutzen-Analyse (CBA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Abwägungsproblematik – zwei Beispiele:
human capital method: Abschätzung des Benefits
durch die erlangte volkswirtschaftliche Produktivität
(Lohntarife) bei Lebensverlängerung bzw.
Morbiditätssenkung.
willingness-to-pay method: Max. Kosten die eine
Person bereit ist für einen definierten
Gesundheitszustand zu zahlen.

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Nutzwert-Analyse (CUA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Erweiterung der Kosten-Effektivitäts-Analyse
Je nach Fragestellung:
- Kosten je dazu gewonnenes Lebensjahr
- oder erworbene Lebensqualität (QALY)
z.B. bei Chronikern

Abschätzung der Qualität der gewonnenen
Lebensjahre und nicht nur der Anzahl dieser.
Anwendbar zur Abschätzung und Reduktion von
Morbidität und Mortalität über Therapiegrenzen hinweg
(z.B. Vergleich von Therapie und Prävention).

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Nutzwert-Analyse (CUA)
Pharmakoökonomie - Methoden

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Kosten-Nutzwert-Analyse (CUA)
Pharmakoökonomie - Methoden
Beispiel HIV-Therapie U.S.
• Jährliche Kosten
• 1.1 Milliarden USD (Scitovsky, 1998)
• 8 Milliarden USD (Hellinger, 2000)
• Kosten pro Patientenleben (lifetime)
• 56.000 USD (Guinan, 1992)
• 200.000 USD (Holtgrave, 1997)
• Produktivität
• 7 Milliarden USD / a (Scitovsky, 1998)
• 7.1 – 11.2 QUALYs Verlust pro HIV-Infektion
(Holtgrave, 1997)

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
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Bestimmung der Lebensqualität
Pharmakoökonomie - Methoden
Generische Fragebögen:
SF-36, Nottingham Health Profile, Sickness Impact
Profile, Generall Well-Being Scale
Krankheisspezifische Fragebögen:
Arthritis Impact Measurement
Allg. Gesundheitsindizes:
Rosser Health Index, EuroQol
In der Literatur am meisten genutzt:
QALY (Quality Adjusted Life Year)
HYE (Health Years Equivalent)

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Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
QALY
Pharmakoökonomie - Methoden
Wertebereich: 0 = tot bis 1 = vollständig gesund
Beispiele („league tables“):
Bluthochdruck 9.400 USD je QALY
TBC-Screening 43.700 USD je QALY
Dialyse 54.000 USD je QALY
Cost-utility-Ratio: Kosten
QALY
Bsp.: HIV Methadon-Therapie 09.000 USD / QALY
Beratung / Prävention 12.000 USD / QALY
HIV-Test Routine-Labor 25.000 USD / QALY

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Fazit
Pharmakoökonomie & Postmarketing Surveillance
Publikations-BIAS
Skepsis walten lassen.
Pharmakoökonomische Studien nur in CA und AU
pflicht.
USA: DUR (Drug Utilisation Review) pflicht in einzelnen
Bundesstaaten bei div. Versorgungsprogrammen.
NL: PÖ-Studien dienen dort der Preisfindung
(Bsp. CSE-Hemmer)
D: Industrie versuchte erfolglos mittels PÖS hohe Preise
zu rechtfertigen. Kliniken betreiben aktive
Qualitätspolitik (Therapie-protokolle, Guidelines, Care-
Pathways)

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Fazit
Pharmakoökonomie & Postmarketing Surveillance
Bisher keine effektiven allumfassenden Werkzeuge.
Postmarketing Surveillance erfasst und quantifiziert
Risikopotentiale.
2006 in Deutschland:
Gesundheitskarte (Rezepte, Allergien, Impfungen auf
freiwilliger Basis).
~12 Nationale Pharmakovigilanzzentren und
Pharmakoepidemiologische Datenbank im Aufbau.
In Zukunft: Suche nach Faktoren die UAWs
begünstigen (Pharmakogenetik, Demographie,
Verhaltensabhängige Faktoren)
T ke home message:
„Arzneimittelsicherheit ist ein
Syst mproblem und nicht ein Problem
des einzelnen Arztes – aber für jeden eine
Herausforderung.“
Vielen Dank.

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Literaturangaben:
1. Shein-Chung Chow (Ed.), „Encyclopedia of Biopharmaceutical Statistics“, Marcel Dekker Inc.,
NY 2000:387-402;407-416
2. Jahde Radziwill Mühlbach Schunack (Hrsg.), „Lehrbuch der Klinischen Pharmazie“,
Wissenschaftliche Verlags-gmbH, Stuttgart 1998:103-114;163-168;205-211;338-340;343-360
3. Classen DC, „Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs,
and attributable mortality “, JAMA 1997;277:301-6;307-11
4. Bates et al, „Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events.
Implications for prevention.“, JAMA 1995;274:29-34
5. Thürmann PA, Schmitt K, „Erfassung und Bewertung UAWen“, Med Klin. 1998; 93: 687-
692
6. Dormann H, Criegee-Rieck M, „Lack of Awareness of community-aquired ADR upon hospital
admission“, Drug Saf 2003; 26:353-362
7. Göttler M, Schneeweiss S, „ADR Monitoring – cost and benefit“, Pharmacoepidemiol. Drug
Safety 1997; 6: 79-90
8. „Arzneiverordnung in der Praxis“, AVP-Sonderheft der AMKdDÄ;1.2005
9. Lazarou J, Pomeranz BH, „Incidence of ADR in hospitalized patients: a meta analysis of
prospective studies“, JAMA 1998;279:1200-1205
10. Martin-Facklam M, Haefeli WE. Unerwünschte, klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen.
Therapeutische Umschau 2000;57:579-83.
11. Bertsche T, Haefeli WE. Klinisch-pharmazeutische Kurzbewertung: Mögliche Interaktionen
identifizieren. Pharm Ztg 2005;150:3552-5.

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Postmarketing Beobachtungen und Pharmakoökologie
Oberseminar Biometrische Aspekte der AM-Entwicklung & Prüfung - 6. Feb 2006
Literaturangaben:
12. American Hospital Association. Hospital Statistics.Chicago, Il. 1999.
13. Johnson, W.G.; Brennan, Troyen A.; Newhouse, Joseph P.; et al. The Economic Consequences of
Medical Injuries.JAMA.267:2487-2492, 1992
14. Brennan, Troyen A.; Leape, Lucian L.; Nan M., et al. Incidence of adverse events and negligence
in hospitalized patients: Results of the Harvard Medical Practice Study I. N Engl J Med. 324:370-
376, 1991
15. Hasford J et al: „Memorandum zu Nutzen und Notwendigkeit
Pharmakoepidemiologischer Datenbanken in Deutschland“, 2004, GEK-Edition
Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse Band 33
http://media.gek.de/downloads/magazine/Edition33-Memo_Pharma_DB.pdf
16. Elke Holzer, Christian Thomeczek, Eugen Hauke; Patientensicherheit - Leitfaden für den Umgang
mit Risiken im Gesundheitswesen, 2005, Facultas Universitätsverlag
17. Göggelmann C, Rengelshausen J, Martin-Facklam M, Martin P, Rieger K, Walter-Sack I, Haefeli
WE. Disproportion between observed drug combinations and available evidence on their
interactions. Int J Clin Pharmacol Ther 2003; 41:548.
Websites:
Bundesinstitut für AM und Medizinprodukte (ab 2006: DAMA) http://www.BfArM.de
DIMDI http://www.DIMDI.de
AMIS des UniversitätsKlinikums Heidelberg http://www.AiDKlinik.de
AMG - Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln http://bundesrecht.juris.de/amg_1976/index.html
FDA http://www.FDA.org