Raman‐mikrospektroskopischer Nachweis für den Metabolismus eines Tyrosinkinase‐Inhibitors, Neratinib, in Krebszellen

Abstract

Tyrosinkinase‐Rezeptoren sind eines der Hauptziele in der Krebstherapie. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Modulation der Wachstumsfaktor‐Signalwege und induzieren dadurch Zellproliferation und ‐wachstum. Tyrosinkinase‐Inhibitoren wie Neratinib binden an EGFR‐ und HER2‐Rezeptoren und zeigen Antitumoraktivität. Es ist jedoch wenig über ihre genaue zelluläre Aufnahme und den Stoffwechsel bekannt. Hier berichten wir zum ersten Mal über die intrazelluläre räumliche Verteilung und den Metabolismus von Neratinib in verschiedenen Krebszellen durch markerfreies Raman‐Imaging. Zwei neue Neratinib‐Metaboliten wurden nachgewiesen, und das Fluoreszenz‐Imaging derselben Zellen zeigt, dass sich Neratinib in Lysosomen akkumuliert. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass sowohl EGFR als auch HER2 dem klassischen endosomalen/lysosomalen Stoffwechselweg zum Abbau folgen. Eine Kombination aus Raman‐Mikroskopie, DFT‐Rechnungen und LC‐MS wurde verwendet, um die chemische Struktur von Neratinib‐Metaboliten zu identifizieren. Diese Ergebnisse zeigen das Potenzial der Raman‐Mikroskopie zur Untersuchung der Arzneimittel‐Pharmakokinetik.