Maladie de Parkinson: Vers un mecanisme de mort neuronale

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Abstract

La cause d'une maladie neurodégénérative ne renseigne pas nécessairement sur le mécanisme par lequel les neurones dégénèrent. Inversement, si le mécanisme de mort cellulaire mis en jeu peut suggérer une cause possible, il ne permet pas de l'identifier avec certitude. Néanmoins, l'étiologie d'une maladie neurodégénérative et le mécanisme moléculaire de la mort neuronale qui la caractérisent sont incontestablement liés. C'est en louvoyant entre les deux, que l'on essalie de les élucider. En ce qui concerne la maladie de Parkinson, le mécanisme de la mort neuronale n'est pas connu ; la cause non plus, sauf dans quelques formes familiales de la maladie où des mutations ont été identifiées dans différents gènes. Mais même dans ces cas, aucun lien moléculaire n'a été établi entre la mutation et la dégénérecence neuronale qui survient chez le patient adulte. L'analyse du mécanisme de la mort neuronaie dans la maladie de Parkinson est particulièrement difficile, car cette affection est hétérogène sur les plans génétique, clinique, et neuropathologique. Les syndromes parkinsoniens partagent tout de m^eme un phénomène: la mort de neurones dopaminergiques mésencéphaliques à projection striatale, en particulier ceux qui sont localisés dans les « nigrosomes , ilots de la substance noire pauvres en neuropile immunoréactif pour la calbindine D-28K [28]. Cependant, si les neurones dopaminergiques sont les seuls atteints dans la maladie de Parkinson de début précoce, cette dégénérescence spécifique est accompagnée, dans la maladie de Parkinson dite idiopathique, d'une perte de neurones noradrénergiques dans le locus coerules, sérotoninergiques dans les noyanx du raphé, cholinergiques dans le noyau pédonculopontin et le télencéphale basal [66], et d'autres encore dans les syndromes atypiques, tels que la paralysie supranucléaire progressive (PSP) [120] ou le syndrome parkinsonisme-démence de l'ile de Guam [118]. Le mécanisme de la mort neuronale, s'il est unique, doit rendre compte de cette diversité de neurones vulnérables. Il doit aussi expliquer pourquoi le corps de Leay, inclusion cytoplasmique fibrillaire et éosinophile pathognomique de la maladie de Parkinson idiopathique, est absent des patients porteurs d'une mutation dans le gène parkin [74], et remplacé par des dégénérescences neurofibrillaires dans la PSP et le syndrome de l'ile de Guam. Donc, nous ne savons pas comment les neurones meurent dans la maladie de Parkinson, malgré de nombreuses études chez les patients et sur le cerveau post-mortem, seules sources d'information directement liées à la pathologie, et dans des modèles divers in vitro et chez l'animal. Pourtant, les chercheurs disposent d'un grand choix de modèles, grâce aux nombreux toxiques auxquels les neurones dopaminergiques sont vuinérables, mais cette richesse est à double tranchant, tant le risque est grand de s'égarer sur une fausse piste. Tout de même, quelques hypothèses se précisent, dont nous souhaitons rendre compte ici.

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  • Merle Ruberg

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