Targeting Cell Survival Factors, HSF1 and HSPs, with a Specific Inhibitor for Cancer Therapy

Abstract

It has been known that major heat shock proteins, such as Hsp90 and Hsp70, and their transcription factor HSF1 are overexpressed in a wide range of cancer cells. Its biological significance, however, remains unclear. Recently, it has been recognized that HSF1 and HSPs are cell survival factors and essential for cancer cell development and progression, and the HSF1-HSPs system seems to be co-opted by cancer cells for their own survival under stressful conditions (low oxygen concentration, low nutrient, low pH). According to this conception, targeting HSF1 and HSPs with a specific inhibitor has been suggested for cancer therapy. Hsp90 inhibitors have long been studied from 1990ʼ not only in a basic research but also in clinical phase I, phase II, even phase III trials. Recently, several inhibitors of Hsp70 and HSF1 for the purpose of cancer therapy have been reported. In this review, basic researches aimed for cancer therapy targeting these survival factors (HSF1 and HSPs) with a specific inhibitor are summarized. cell survival factors, Hsp90 inhibitors, Hsp70 inhibitors, HSF1 inhibitors, cancer therapy 熱などの環境ストレスで細胞内に誘導されてくるいわゆる熱ショックタンパク質 heat shock proteins, HSPsは，分子シャペロンとして細胞を環境ストレスから防護するように働いている細胞内 生存因子であるHSPs と分子シャペロンはほぼ同義 ．これら HSPs の生合成過程で働く転写因子が HSF1heat shock factor 1である．これらの生存因子が多くのがんで高発現していることは以前から 知られていたが，それらがなぜがん細胞で高発現しているのかは不明であった．ところが，2007 年に 衝撃的な論文が発表された 1) ．それによると，HSF1 ノックアウトマウスでは，化学発がん剤や変異型 p53 によるがんの発生が抑制されるという．つまりがんの発生や増殖には HSF1 が必要であるというの である．その後，HSF1 だけでなく Hsp90 や Hsp70 なども，がんの発生や増殖，浸潤や転移に関わる 転写因子やシグナル伝達分子の機能を制御することにより，がん細胞の生存に寄与していることがわ かってきた．このようなことからがん細胞は，がん発生や進展の過程で，本来は正常な細胞の防御機構 である HSF1-HSP システムをうまく取り込むことにより，宿主側の攻撃から自らを防御し，がん細胞 にとってはストレスの多い環境 低酸素，低栄養，低 pH などにもよく適応し，生き延びることがで きるようになっていると考えられるようになってきた 2,3) ．それゆえ，がん細胞は，HSF1-HSP システム Targeting HSF1HSPs for cancer therapyK. Ohtsuka 1-