La tyrosinémie héréditaire : une maladie du stress du réticulum endoplasmique ?

Abstract

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (OMIM 276700) (TH1) est une maladie autosomique récessive [1]. Elle résulte d'un déficit de la fumarylacétoacétate hydro-lase (FAH), le dernier enzyme impliqué dans la voie catabolique de la tyrosine (Figure 1). Ce déficit entraîne une accumulation de métabolites tels le fuma-rylacétoacétate (FAA), le maléylacétoacétate et le succinylacétone, le dosage de ce dernier servant de test diagnostique de la maladie. Il a été proposé que l'accu-mulation de ces métabolites soit responsable des effets toxiques hépatique et rénal et des crises neurologiques chez les patients en bas âge [1]. Deux formes cliniques de TH1 ont été décrites sur la base de la sévérité de la maladie et de l'âge du diagnostic. La forme aiguë se manifeste très tôt dans l'enfance et est caractérisée par des dommages hépatiques sévères pouvant mener à une défaillance hépatique et au décès. La forme chro-nique se manifeste plus tardivement et se caractérise par un dysfonctionnement tubulaire rénal, une cirrhose hépatique et, chez de nombreux patients, le développe-ment d'hépatocarcinomes. Le traitement de la TH1 repose actuellement sur une diète restrictive en tyro-sine, phénylalanine et méthionine, accompagnée d'un traitement par un inhi-biteur de l'enzyme hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, en amont de la FAH, le 2-(2-nitro-4-trifluoromé-t h y l b e n z oy l)-1 , 3-c y c l o h e x a n e d i o n e (NTBC) [2]. Malgré ce traitement, la trans-plantation de foie s'avère parfois nécessaire. La TH1 a été rapportée dans la plupart des régions du monde mais la région du Saguenay-Lac-St-Jean au Québec présente une incidence particulièrement élevée avec un nouveau-né atteint sur 1846 [3]. Dans cette région, la mutation d'épissage IVS12+5g → a représente 95% des mutations [1, 4]. À ce jour, 41 mutations res-ponsables de la maladie ont été répertoriées (Figure 2) [5, 6]. Toutefois, compte tenu de l'hétérogénéité cli-nique observée chez des patients portant la même mutation [7], aucune corrélation n'a pu être établie entre les différentes mutations et la sévérité de la maladie. Une particularité de la TH1 est l'incidence éle-vée de correction du défaut génétique dans le foie des > La tyrosinémie héréditaire de type 1 est la maladie la plus sévère de la voie du catabolisme de la tyrosine et est due à une perte d'activité de la fumarylacétoacétate hydrolase. Les patients souffrent principalement d'atteinte hépatique conduisant le plus souvent au cancer du foie. À partir des données récentes sur les sites d'action des métabolites toxiques, un nouveau modèle permettant d'expliquer l'étiopathogénie de la tyrosinémie héréditaire de type 1-et, notam-ment, le taux élevé de cancer du foie observé-peut être proposé. < Laboratoire de génétique cellulaire et développementale, Département de médecine,