Ketones, omega-3 fatty acids and the Yin-Yang balance in the brain: insights from infant development and Alzheimer’s disease, and implications for human brain evolution

Abstract

Optimal brain performance is intimately linked to the brain’s Yin and the Yang − the balance between its structure and its energy metabolism. This relationship is clearly exemplified in infant brain development and in Alzheimer’s disease, and probably also applies to human brain evolution. In these examples, redundant pathways help achieve this important balance. For instance, the key structural lipid for the brain, docosahexaenoic acid (DHA), is supplied to the infant brain from at last three overlapping sources: (i) milk; (ii) infant’s own fat stores and (iii) by some endogenous synthesis from α-linolenic acid (ALA) or eicosapentaenoic acid (EPA). On the energy side, glucose is normally the brain’s main fuel but under conditions of prolonged starvation, it can be almost totally replaced by the ketone bodies, acetoacetate and β-hydroxybutyrate. When ketones are present in the blood they spare glucose uptake by the brain because they are actually the brain’s preferred fuel and are essential for normal infant brain development. The redundant sources of ketones are long chain fatty acids (including the relatively ketogenic ALA) in infant stores, and medium chain triglycerides (MCT) in milk. Besides infancy, nowhere is the strain on the brain’s balance between yin and yang more apparent than in Alzheimer’s disease (AD). One of the reasons why attempts to treat AD have largely failed could well be because chronically inadequate glucose supply to some areas of the brain on the order of 10% is present in people at risk of AD long before cognitive decline begins. However, brain ketone uptake is still normal even in moderately advanced AD. Hence, treatments that ignore the brain energy (glucose) deficit in AD would be predicted to fail, but treatments that attempt to rescue brain fuel availability via ketones would be predicted to have a better chance of succeeding. By analogy to ketones sparing glucose for brain energy metabolism, perhaps ALA or EPA entering the brain can help spare (conserve) DHA for its structural role. If so, it would not necessarily be futile to transport ALA and EPA into the brain just to β-oxidize the majority afterwards; DHA sparing as well as ketone production could be important beneficiaries. Les performances optimales du cerveau sont intimement liées au Yin/Yang cérébral : l’équilibre entre sa structure et son métabolisme énergétique. Ce phénomène s’applique spécifiquement au cours du développement cérébral du jeune enfant et de la maladie d’Alzheimer et très probablement tout au long de l’évolution du cerveau humain. Dans le cas des exemples précités, des voies redondantes permettent d’accéder à cet équilibre. Par exemple, le DHA, clé de la structure lipidique cérébrale, est apporté au cerveau de l’enfant via au moins trois sources concomitantes : (i) le lait ; (ii) les réserves lipidiques propres à l’enfant ; (iii) enfin, via une synthèse endogène à partir de l’acide α-linolénique (ALA) ou de l’acide eicosapentaénoïque (EPA). Sur le plan énergétique, dans des conditions normales, le glucose reste la source principale, mais dans des conditions de jeûne prolongé, il peut être totalement remplacé par l’utilisation de corps cétoniques : l’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate. Quand les cétones sont présentes dans la circulation sanguine, elles permettent l’économie de consommation de glucose par le cerveau, car elles représentent le carburant préférentiel et sont alors essentielles pour le développement cérébral normal de l’enfant. Les sources parallèles de cétones sont les acides gras à longues chaînes issus du tissu adipeux de l’enfant (y compris l’ALA qui est modérément cétogène) et les triglycérides à chaînes moyennes (MCT) du lait. Au-delà de l’enfance, l’impact du Yin et Yang dans l’équilibre cérébral n’est nulle-part ailleurs plus évident que dans la maladie d’Alzheimer (AD). Une des raisons pour lesquelles les essais de traitement de l’AD ont tous échoué pourrait être que l’apport insuffisant de glucose dans certaines régions du cerveau (de l’ordre de −10 %) précède le déficit cognitif chez les personnes à risques d’AD. Cependant l’utilisation de cétones par le cerveau est normale, même chez les sujets AD en début de pathologie. Ainsi des traitements qui ne prendraient pas en compte le déficit d’apport énergétique en glucose chez ces sujets sont à risque d’échec, alors que des traitements susceptibles de restaurer l’apport énergétique via les cétones ont potentiellement de meilleures chances d’être efficaces. Par analogie aux cétones permettant l’économie de glucose dans le métabolisme énergétique du cerveau, il est possible que l’ALA et l’EPA (qui sont également captés par le cerveau) permettent de préserver la fonction structurelle du DHA. Ainsi, finalement le transport d’ALA et d’EPA vers le cerveau pour être β-oxydés ne serait pas nécessairement un métabolisme futile : il pourrait participer à une économie de DHA et de production de cétones qui en deviendraient les principaux bénéficiaires.