Le syndrome de l’X fragile : une protéine absente et 1001 ARNm déboussolés

Abstract

Fragile comme un X Décrit par Lubs en 1969, le syndrome X fragile se manifeste par une altération des fonctions cogni-tives supérieures, allant de simples difficultés d'apprentissage à un retard mental sévère. Le syndrome est souvent associé à une dysmorphie faciale et/ou ligamentaire et à une macroorchidie chez les individus de sexe masculin. La maladie touche en > Le syndrome du X fragile, première cause de retard mental héréditaire, est une maladie monogénique liée au chromosome X. Le syndrome est causé par l'inactivation du gène Fragile Mental Retardation 1 (FMR1) entraî-nant l'absence de la protéine FMRP dont le rôle présumé est de coordonner le devenir et la tra-duction d'un grand nombre d'ARNm. Toutefois, s'il est actuellement admis que FMRP se com-porte comme un répresseur de la traduction dans certaines conditions expérimentales, et malgré les nombreuses publications sur le sujet, nous devons nous rendre à l'évidence que les fonctions réelles de FMRP sont encore mal connues. De plus, l'existence de deux protéines FXR1P et FXR2P, homologues à FMRP, suggère que la fonction de FMRP est bien plus complexe que celle imaginée à l'origine. Nous limitons les propos de cet article à l'état actuel des connaissances concernant le rôle de FMRP dans l'adressage des ARNm, ainsi qu'aux conséquences possibles de l'absence de FMRP sur le transport et la traduction des ARNm dans les cellules pourvues d'arborescences et de prolongements que sont les neurones. < 41 moyenne un homme s u r 4 0 0 0 e t u n e femme sur 7000 [1, 2]. Cependant, cette incidence est peut-être sous-estimée : en effet, un retard m e n t a l l é g e r o u l'absence de manifestations physiques évidentes peuvent échapper au diagnostic clinique. Par ailleurs, celui-ci est difficile à effectuer du fait de l'hétéro-généité des troubles comportementaux (déficits d'attention, hyper-activité, autisme) qui sont des signes également associés à d'autres maladies [3]. Le gène FMR1 en cause dans la maladie a été loca-lisé en 1991 à l'extrémité télomérique du bras long du chromosome X dans un site fragile, d'où son appellation. Ce site, présent sous la forme d'une décondensation locale du chromosome visible au microscope, est un des éléments clés du diagnostic génétique. Il s'agit d'une anomalie due à une augmentation du nombre de répétitions du triplet CGG situé dans la région 5' non codante de FMR1. En