Lipid Packing in Cell Membrane and Intracellular Delivery

Abstract

When membrane cur vature or stretch is induced by extracellular or intracellular factors, the spacing between lipid heads should widen and the hydrophobic core region of the membrane should become more exposed to the membrane sur face. By focusing on the interaction of this hydro-phobic core with appropriate amphiphilic molecules, a unique method of membrane structural transformation and its application are expected. In this paper, we would like to consider the interaction mode of peptides with the cell membrane upon membrane structural transformation from the viewpoint of intracellular deliver y applications, using octaarginine and L17E peptides developed in our lab-orator y as examples. Key words: membrane cur vature, lipid packing loosening, oligoarninine, L17E, intracellular deliver y 1 はじめに 近年，構造規制ペプチドやタンパク質をはじめとする 中-高分子の医薬品の開発が盛んに進められ，同時に， これらの細胞内送達に関する需要も高まっている。分子 量が数百程度までで適度な疎水性を有する薬物などは、 多くの場合，膜を介した受動拡散によって細胞膜（形質 膜）の脂質二重層を通り抜け，細胞内に移行する。しか し，分子サイズの大きさや親水性の高さから，ペプチド・ タンパク質にとって，細胞を取り巻く疎水性バリアであ る脂質二重層を透過することは容易ではない。これを達 成するために，細胞膜の脂質二重層構造を撹乱する手法 や，細胞膜に水溶性分子の透過を可能にする小孔を形成 する手法が開発されてきた（例：文献 1-3） ） 。 細胞膜の脂質二重層は，極性の高い頭部と，疎水性の 高い炭化水素鎖により構成される尾部をもつ脂質分子が 会合して形成されたものである。 脂質二重層の模式図は， 多くの場合，親水性の脂質頭部が脂質二重層の表面を隙 間なく覆い，疎水性の尾部を膜と接する水や溶質から完 全に遮蔽した形で描かれていることが多い（Fig. 1A） 。 また，筆者も，脂質分子の尾部が水と接することはエネ ルギー的に不利なことから，脂質二重層の構造を上記の ように捉えてきた。しかし，不飽和脂質を含む細胞膜の 脂質二重層では，この遮蔽が完全ではなく，炭化水素鎖 が膜表面に露出する状態，すなわち膜構造欠陥が膜全体 でかなりの頻度で生じる 4） （Fig. 1B） 。不勉強であった 私には，この理解は「目からウロコ」的な感覚を伴うも のであった。両親媒性を持つヘリックスペプチドが膜と 相互作用する事実はよく知られており，ペプチドの疎水 性アミノ酸あるいは両親媒性ヘリックスの疎水面が「疎