Die Rolle des RANK/RANKL/OPG-Signalwegs im Knochenstoffwechsel

Abstract

Grundlagen Das Skelett ist ein metabolisch hochaktives Organ, das während der gesamten Lebensdauer einem kontinuier-lichen Umbauprozess unterliegt. Dieser Umbauprozess erfolgt in einer komplexen, streng regulierten Abfolge von Resorptions-und Formationsschritten, die durch ein zen-trales Regulationssystem koordiniert werden. Die Funk-tionsweise der knochenresorbierenden Osteoklasten und der knochenbildenden Osteoblasten ist dabei eng aneinan-der gekoppelt. Bereits kleine Veränderungen dieser Balance können über die Zeit massive funktionelle und strukturelle Auswirkungen haben, die sich in einer erhöhten Fragilität des Knochens äußern. Pathogenese der postmenopausalen Osteo-porose Ein bedeutender Modulator dieses Regulationssystems sind Östrogene, deren Mangel bei der Pathogenese der postmenopausalen Osteoporose im Vordergrund steht. Während prämenopausal der Knochenstoffwechsel durch ein ausreichendes Maß an zirkulierenden Östrogenen im dynamischen Gleichgewicht gehalten wird, kommt es mit zunehmender Einschränkung der Ovarialfunk-tion zu einem Überwiegen der osteoklastären Resorp-tion. Zunächst dominiert ein primär trabekulärer, schnel-ler Abbauprozess, der allerdings nach etwa 5-7 Jahren von einer zweiten langsameren und mehr generalisierten Phase abgelöst wird. Ein Skelettsystem im Östrogen-mangel spricht generell vermehrt auf katabole Stimuli an und besitzt eine reduzierte Sensitivität auf mechanische Reize. Auch bei Männern sind Östrogene für eine Auf-rechterhaltung der Skelettintegrität von entscheidender Bedeutung [16]. Im höheren Alter überwiegt dann jedoch ein sekun-därer Hyperparathyreoidismus, der vor allem durch einen Vitamin-D-Mangel unterhalten wird und bis zu 90% aller älteren Menschen betrifft. Gerade institutionalisierte Pa-tienten weisen oft einen extremen Vitamin-D-Mangel mit 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegeln unter 10 ng/ml auf, was zudem auch die Sturzneigung begünstigt. RANKL/RANK/OPG in der Pathogenese der postmenopausalen Osteoporose Der RANKL/RANK/OPG-Signalweg gilt als zentrales System der Knochenresorption und besteht aus dem Mitglied der »Tumor necrosis factor«-(TNF-)Ligandenfamilie »re-ceptor activator of nuclear factor-κB ligand« (RANKL) [11], seinem Rezeptor »receptor activator of nuclear factor -κB« (RANK) und seinem löslichen Rezeptorantago-nisten Osteoprotegerin (OPG) [18]. RANKL fördert die Knochenresorption durch Steige-rung der Anzahl und Aktivität funktionsfähiger Osteoklas-ten über die Aktivierung seines osteoklastären Rezeptors RANK [12] und Induktion der Osteoklastogenese durch Interaktion mit RANK auf monozytären Osteoklastenvor-läuferzellen. Dieser Prozess kann durch seinen löslichen Antagonisten OPG gehemmt werden. Die Modulation der Produktion von RANKL und OPG durch verschiedene Faktoren (. Abb. 5.1) erlaubt eine Feinregulation der Kno-chenresorption und des Knochenremodelings. Somit stel-len RANKL und OPG essenzielle Faktoren der Regulation von Differenzierung, Fusion, Aktivierung und Apoptose von Osteoklasten dar, die als Initiatoren von Knochenum-bauvorgängen gelten [19]. RANKL wird im Knochen und Knochenmark von verschiedenen skeletalen Zellen wie mesenchymalen Stromazellen, Osteoblasten, Periostzellen und Chondrozyten exprimiert. Andere nichtskeletale Zel-len mit nachgewiesener RANKL-Expression sind Endo-thelzellen, T-Lymphozyten, Zellen des Zahnhalteapparates, synoviale Fibroblasten und verschiedene Tumorzellen. Der zellständige Rezeptor RANK wird am stärksten im Kno-chengewebe und im lymphatischen System exprimiert und findet sich in funktionell aktiver Form vor allem auf Osteoklasten, dendritischen Zellen, B-und T-Lympho-zyten sowie auf Endothelzellen, Muskelzellen und malig-nen Zellen. Das RANKL/RANK/OPG-System ist bei verschie-denen metabolischen Knochenerkrankungen massiv ge-stört, wobei der RANKL/OPG-Quotient entweder lokal oder systemisch meist deutlich gesteigert ist. Beispiele für Abb. 5.1. Modulation der Osteoklastenfunktionen durch den RANKL/RANK/OPG-Signalweg. Wachstumsfaktoren, osteotrope Hormone und Zytokine stimulieren Osteoblasten (OB) zur Produkti-on von RANKL. RANKL aktiviert RANK von Osteoklastenvorläuferzel-len (»colony forming unit-macrophage«, CFU-M), und fördert deren Fusion und Differenzierung zu reifen Osteoklasten, steigert die Akti-vität der Osteoklasten und schützt diese vor der Apoptose. Diese Prozesse werden durch Osteoprotegerin (OPG) gehemmt, das eben-falls von Osteoblasten sezerniert wird und RANKL neutralisiert [10]. Physiologischerweise besteht ein Gleichgewicht zwischen RANKL und OPG .