GRK et arrestines : la piste thérapeutique ?

Abstract

La phosphorylation d’un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) par une kinase spécifique, nommée GRK (G protein-coupled receptor kinase), est une première étape qui participe, avec l’action des arrestines, à l’arrêt de la transmission du signal, au cours d’un processus appelé désensibilisation. Le dérèglement de ce mécanisme de protection cellulaire, mis en évidence dans différentes situations pathologiques, relève soit de mutations génétiques d’une GRK ou d’une arrestine, soit d’une variation de leur expression. Ce dérèglement a pour conséquence de modifier l’activité des RCPG qui interviennent dans de nombreuses fonctions vitales de l’organisme. Ainsi, dans la maladie d’Oguchi, la stimulation excessive de la rhodopsine par la lumière, due à la perte de fonction de la GRK1 ou de l’arrestine 1, conduit à des problèmes d’adaptation de la vision à l’obscurité. La mise au point d’un modèle de souris hypertendues, après transfection ciblée du gène de la GRK2 au niveau des vaisseaux, suggère fortement que l’augmentation de cette GRK participe, chez l’homme, au développement de l’hypertension associée à une baisse de l’effet vasodilatateur des récepteurs β-adrénergiques. L’idée de rétablir une activité RCPG normale en agissant sur ces mécanismes de désensibilisation a été couronnée de succès dans des modèles animaux de défaillance cardiaque chronique, et laisse supposer que la modulation de l’activité des GRK ou de la fonction des arrestines pourrait constituer une piste thérapeutique. Cependant, la réalisation d’essais chez l’homme devra encore attendre la découverte de molécules pharmacologiques efficaces et non toxiques.