Alzheimer Hastalığı ile İlişkilendirilen APH1A Genindeki Zararlı SNP’lerin In Silico Yöntemler ile Belirlenmesi

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), β-amiloid (Aβ) senil plakların ve nörofibriler yumakların patolojik birikimi ile karakterize olan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. γ-sekretaz, AH nedeni olan amiloid β peptidi (Aβ) üretmektedir. γ-sekretaz makromoleküler bir komplekstir ve APH1A geninin kodladığı protein bu komplekste yer almaktadır. Bu çalışmada, APH1A genindeki yanlış anlamlı (missense) tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) proteinin yapısı ve stabilizasyonu üzerindeki olası zararlı etkilerinin in silico yöntemler kullanılarak belirlenmesi amaçlanmıştır. Zararlı SNP’lerin tahmin edilmesi için PolyPhen-2 ve SIFT yazılım araçları, protein stabilizasyonu değişimlerinin tespit edilmesi için I-Mutant 2.0 yazılımı, yabanıl ve mutant tip proteinlerin üç boyutlu modellemeleri için Project HOPE yazılım aracı kullanılmıştır. Sonuçlar, APH1A geninde yer alan toplam 3567 SNP’nin 257 tanesinin yanlış anlamlı SNP olduğunu göstermiştir. 257 SNP’nin in silico analizlerine göre, rs11548266, rs74126634, rs145324799, rs199961673, rs370361277, rs370719475 ve rs376071112 polimorfizmlerinin zararlı etkilerinin olabileceği belirlenmiştir. Çalışmamızda gerçekleştirdiğimiz in silico analizler, Alzheimer hastalığı ile ilgili APH1A geninde yer alan 3567 SNP’nin tamamının genotiplenmesi yerine proteinin yapısı ve stabilizasyonuna zararlı etkisi olabilecek SNP’lerin genotiplenmesine ilişkin veri sağlamaktadır. Dolayısıyla, zararlı olduğu tespit edilen SNP’ler genotipleme çalışmalarının en önemli basamağı olan SNP seçiminde ve deney tasarımında kullanılabilecektir. Bu nedenle, elde ettiğimiz sonuçların Alzheimer hastalığı ile ilgili gelecekte yapılacak olan hem deneysel hem de in silico çalışmalara katkı sağlayacağı düşünülmektedir.