Les complications « toxiques » liées à l’utilisation des anticorps monoclonaux

Abstract

Les anticorps monoclonaux (Acm), par définition, per-mettent une reconnaissance précise et presque exclusive d'une cible. Cet avantage, d'abord exploité dans le domaine du diagnostic, a été étendu à des applications dans le domaine thérapeutique. Au-delà de l'intérêt de la reconnaissance spécifique d'une cible thérapeutique, un des autres intérêts potentiels était une limitation des effets indésirables voire toxiques par opposition aux médicaments « chimiques ». Leur spécificité, alliée au fait que ces produits sont souvent employés dans des pathologies lourdes échappant aux traitements conventionnels, leur confère très souvent un rapport bénéfices/risques élevé. Néanmoins, l'expérience montre que l'utilisation des anticorps monoclonaux en thérapeutique n'est pas dénuée d'effets toxiques chez les patients traités. Les exemples anciens comme le muromonab ou OKT-3 (anti-CD3), ou plus récents comme le TGN1412 (anti-CD28), montrent que la pré-diction des effets potentiellement délétères de ces thérapeutiques ciblées reste complexe. Depuis l'introduction des anticorps monoclonaux dans l'arsenal thérapeutique, l'ensemble des effets toxiques observés en clinique peuvent être regroupés en quatre types : le syndrome de libération de cytokines, l'induc-tion de pathologies auto-immunes, la toxicité d'orga-nes et les infections opportunistes (Tableau I). Il est aussi possible de classer ces effets toxiques en fonction du mécanisme d'action des anticorps utilisés. Dans ce cas, on distingue les effets liés à la cible, comprenant la toxicité en relation avec l'effet pharmacologique ou avec l'expression dans les tissus sains, et les effets non liés à la cible. L'immunogénicité des anticorps, qui est variable en fonction de leur degré d'humanisation, contribue aussi à des effets délétères comme la formation de complexes immuns ou l'altération des caracté-ristiques pharmacocinétiques (➜). Toxicité liée à la cible Toxicité en relation avec l'effet pharmacologique Certaines des toxicités observées sont reliées directe-ment aux effets pharmacologiques des anticorps sur la > L'expérience clinique montre que l'utilisation des anticorps monoclonaux n'est pas dénuée d'effets toxiques chez les patients traités. Les exemples anciens comme le muromonab ou OKT-3 (anti-CD3), ou plus récents comme le TGN1412 (anti-CD28) montrent que la prédiction des effets potentiellement délétères de ces thérapeutiques ciblées reste complexe. L'ensemble des effets toxi-ques observés en clinique peut être classifié en quatre types : le syndrome de libération de cytoki-nes, l'induction de pathologies auto-immunes, la toxicité d'organe et les infections opportunistes. L'immunogénicité des anticorps, qui est variable en fonction de leur degré d'humanisation, contri-bue aussi à des effets délétères sous la forme par exemple de complexes immuns. L'accident récent observé avec le TGN1412 montre bien que la relative confiance en termes de sécurité d'emploi liée à l'utilisation des anticorps en thérapeutique n'est plus d'actualité et révèle aussi les limites des modèles non cliniques en termes de prévision. Une meilleure connaissance des cibles de ces anticorps et de leurs mécanismes d'action et l'identification des facteurs de risque (activation des cellules du système immunitaire, cibles à effets pléïotro-pes…) doivent permettre d'améliorer la sécurité d'emploi de ces produits en clinique. <