A new concept for the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism: Pharmacological validation of the trade-off hypothesis and involvement of FGF23/Klotho

Abstract

二次性副甲状腺機能亢進症（2HPT）の発症機序は，"腎機能が低下すると副甲状腺ホルモン（PTH）分泌が亢進 し，尿中リン（P）排泄が増加することで高 P 血症の発症が回避されるものの，代謝性骨疾患の対価を支払う"とす る trade-off 仮説で説明される．慢性腎不全ラットへの P 吸着剤投与は，副甲状腺機能を低下させるとともに，骨 の劣化も改善するため，改めて P の蓄積が 2HPT の発症と病態の根幹をなすことが理解できる．また，透析患者へ のシナカルセト塩酸塩（シナカルセト）投与により，PTH低下に付随して骨からの P 動員が低下するため，血中 P は低下する．一方，保存期慢性腎臓病患者へのシナカルセト投与は，PTHの尿中 P 排泄促進作用を解除するため， 血中 P を上昇させるとともに，著明な低カルシウム（Ca）血症をもたらす．すなわち，PTH は血中 P 上昇および Ca 低下に抑制的に働いていることが確認できる．さらには，腎不全ラットへの fibroblast growth factor-23 （FGF23）に対する中和抗体投与により，血中 P，Ca，1,25(OH)2 vitamin D3［1,25(OH)2 D3］の上昇ならびにPTH 低下が認められる．すなわち，FGF23 はPTH とともに尿中 P 排泄を促進させることで，腎不全末期まで血中 P を 正常域に維持すると同時に，1,25(OH)2 D3産生低下を介して，PTH分泌に対し促進的に作用していると考えられる． 一方，腎不全ラットへ FGF23 中和抗体を長期投与した場合，骨組織改善が認められるものの，血管石灰化が促進し 死亡数が増加する．したがって，腎機能低下時に上昇する FGF23 は，代謝性骨疾患の対価を支払い，血管石灰化を 抑制しているものと考えられる．これらに加えて，副甲状腺における Ca 受容体，1,25(OH)2 D3受容体，FGF23 受容 体の発現低下や腎での a-klotho 発現低下も 2HPT の発症・進展に寄与していると推定される．