Fármacos multidiana en el posible tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica

Abstract

Palabras clave: esclerosis lateral amiotrófica; TDP-43; GSK-3, CK1, TTBK, fármacos multidiana Resumen La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que se produce la muerte de las motoneuronas superiores e inferiores. Aunque tiene un origen desconocido y multifactorial, en el 97% de los pacientes se ha encontrado depósitos de agregados de la proteína TDP-43 (proteína TAR de unión a ADN/ARN). Las funciones de esta proteína nuclear se centran en la regulación del ARN. La proteinopatía de TDP-43 se desencadena con la translocación del núcleo al citoplasma y su hiperfosforilación, lo que da lugar a la acumulación de agregados proteicos y consiguiente degeneración neuronal. Las quinasas que participan en este proceso de fosforilación son: GSK3, CK1, TTBK, CDC7. En este trabajo se propone la modulación de varias quinasas simultáneamente para conseguir un efecto farmacológico más eficaz. Para ello se han evaluado fármacos multidiana, con inhibición dual simultánea en dos de las cuatro quinasas mencionadas, así como combinaciones de monoterapias. Los resultados obtenidos han mostrado sinergia en los tratamientos y validan la utilización de fármacos multidiana en patologías complejas como la ELA. Cita: Lezana Juberías, Esperanza Bertila; Martínez-González, Loreto; Martínez, Ana (2019) Fármacos multidiana en el posible tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. dianas 8 (2): e201909fa03. ISSN 1886-8746 (electronic) journal.dianas.e201909fa03 http://www3.uah.es/dianas?e201909fa03. URI http://hdl.handle.net/10017/15181 Copyright: © Lezana-Juberías EB, Martínez-González L, Martínez A. Algunos derechos reservados. Este es un artículo open-access distribuido bajo los términos de una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercial-SinObraDerivada 4.0 Internacional. http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Introducción Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un grupo de patologías complejo de origen desconocido. La enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia temporal (FTLD), son algunos de los ejemplos de estas patologías. Factores múltiples como la inflamación, el estrés oxidativo, o la excitotoxicidad, contribuyen a la desintegración paulatina del sistema nervioso central (SNC). El mayor factor de riesgo para todas estas enfermedades es la edad. Por ello y dado el aumento actual de la esperanza de vida, la incidencia de estas patologías en la población está aumentando de manera exponencial, convirtiéndolas en un problema de salud a nivel mundial. Actualmente, únicamente existen tratamientos sintomáticos, por lo que el descubrimiento de fármacos efectivos supone un verdadero reto terapéutico[1]. Esclerosis lateral amiotrófica La esclerosis lateral amiotrofia (ELA) es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores (neuronas de la corteza motora) como de las inferiores (neuronas del tronco cerebral y la medula espinal) [2]. Se conoce también como enfermedad de Charcot, en honor al hombre que describió por primera vez la enfermedad, y presenta entre sus síntomas más comunes: debilidad muscular, espasmos, calambres, disnea y disfagia, que terminan desencadenado en insuficiencia respiratoria y muerte [3]. En Europa, los casos de ELA se encuentran entre 2-3 por cada 100.000 personas siendo la edad de inicio entorno a los 65 años. La enfermedad puede clasificarse en: ELA esporádico (90-95%) y ELA familiar (5-10%). La patología esporádica está asociada con la presencia de múltiples desencadenantes como son: excitotoxicidad por glutamato, estrés oxidativo, alteraciones en el transporte axonal, así como daño mitocondrial. El ELA familiar, se caracteriza por la presencia de antecedentes familiares, siendo el 70% de los casos mutaciones en los genes C9orf72, TARDBP (proteína TAR de unión a ADN/ARN), SOD1 (superóxido dismutasa) y FUS (proteína FUS). En ambos casos de ELA, se ha encontrado que el 97% de los pacientes presentan agregados de la proteína TDP-43[2,3]. Es por esto, por lo que el presente estudio se centra en la proteinopatía de TDP-43.