Aging, cognitive decline, apolipoprotein E and docosahexaenoic acid metabolism

Abstract

In Canada, ∼17 millions of adults between 30–64 years old could benefit from a prevention strategy to lower the risk of Alzheimer’s disease (AD). My group is working on a population that is particularly at risk of AD, the carriers of an epsilon 4 allele of apolipoprotein E ( E4 ), a genetic risk. Around 20% of the population in industrial countries have this genetic risk but not all carriers will develop AD, suggesting that environmental factors modulate the clinical manifestation and risk of AD in the carriers. My group has discovered that the metabolism of docosahexaenoic acid (DHA) is disrupted during aging and in E4 carriers, a finding replicated in homozygous mice knocked-in for human E4 allele ( hAPOE4 ). We recently showed that a diet containing DHA prevented behavioral deficits in hAPOE4 mice. Another group reported in E4 carriers that the ratio of arachidonic acid (ARA): DHA is disrupted in the plasma and constitute a preclinical marker of mild cognitive impairment/AD in E4 carriers. Using our kinetics approaches with uniformly labelled carbon 13 fatty acids, we showed that the kinetics of 13 C-DHA is modified by age and E4 carriage. The kinetics of 13 C-arachidonic acid was however not modified by age conversely to that of 13 C-eicosapentaenoic acid (EPA). We also reported that the synthesis of 13 C-DHA from 13 C-EPA started 2 h after the tracer intake in older adults conversely to 7 d in young men. Whether old men needs in DHA is higher or whether their ability to use it is lower remains to be established. These differences in the DHA and EPA metabolism seems, however related to physiological modifications occurring during aging and in E4 carriers and obscure the relationship between plasma DHA and EPA levels, dietary fatty fish intake and cognitive status. Au Canada, 17 millions d’adultes âgés entre 30–64 ans pourraient bénéficier d’une intervention en prévention pour diminuer leur risque de développer la maladie d’Alzheimer (MA). L’un des groupes les plus à risque de développer la MA, les porteurs de l’allèle epsilon 4 de l’apolipoprotéine E ( E4 ), est au centre des recherches menées par mon groupe. Environ 20 % de la population des pays industrialisés sont porteurs d’ E4 mais ce ne sont pas tous les porteurs qui développeront la MA, ce qui suggère que des facteurs environnementaux puissent moduler l’expression clinique et le risque de la MA chez les porteurs. Nous avons découvert que le métabolisme de l’acide docosahexaénoïque (DHA) est débalancé pendant le vieillissement et chez les porteurs de l’ E4 . Ces découvertes ont été répliquées dans un modèle de souris transgénique dont l’apolipoprotein de souris a été remplacé par de l’ E4 humaine ( hAPOE4 ). Nous avons récemment montré qu’une diète riche en DHA prévenait les déficits comportementaux chez la souris hAPOE4 . Un autre groupe a montré que le ratio acide arachidonique (ARA) : DHA était débalancé dans le plasma des humains E4 et que ce marqueur constituait un marqueur pré-clinique de déclin cognitif léger/MA chez les E4 . Avec notre approche de cinétique des acides gras uniformément marqués au carbone 13, nous avons montré que les cinétiques du 13 C-DHA et du 13 C-eicosapentaénoïque (EPA) étaient modifiées avec l’âge et chez les porteurs de l’ E4 . Cependant, la cinétique du 13 C-ARA n’était pas modifiée avec l’âge. Nous avons également rapporté que, chez les personnes âgées, la synthèse du 13 C-DHA débutait 2 h après la consommation du 13 C-EPA tandis que cette production débutait seulement 7 jours après sa consommation chez les participants jeunes. Il est donc important de comprendre si les besoins en DHA des personnes âgées sont plus importants que ceux des jeunes, d’où sa synthèse précoce à partir de l’EPA ou si l’habilité des participants âgés à utiliser le DHA est plus basse, ce qui expliquerait son accumulation dans le plasma. Ces différences dans le métabolisme de l’EPA et du DHA semblent reliées à des modifications physiologiques qui ont lieu durant le vieillissement et chez les porteurs de l’ E4 , ce qui pourrait obscurcir la relation entre leurs niveaux dans le sang, la consommation de poisson gras et le statut de la cognition.