Genética de las sobrecargas férricas

Abstract

La hemocromatosis hereditaria (HC) es la enfermedad genética más frecuente con una incidencia de 1 por cada 200-400 individuos en las poblaciones de origen caucásico. El carácter génico de la enfermedad fue controvertido durante muchos años y no quedó aclarado hasta que se determinó su asociación con los antígenos HLA A3 y B14 (1). Durante casi 20 años se buscó el gen en esta región hasta que en 1996 se identificó el gen HFE o HLA-H mediante clonaje posicio-nal (2). La proteína HFE tiene un papel fundamental en la home-ostasis del hierro, modulando la interacción entre la transfe-rrina y su receptor, con la formación de un complejo en el que interviene la β 2-microglobulina. Las mutaciones del gen HFE impiden la ubicación correcta de la proteína HFE en la membrana o impiden su asociación con β 2-m i c r o g l o b u l i n a. Aunque el mecanismo exacto de acción se desconoce, el resultado final es un aumento en la absorción intestinal y la acumulación de Fe intracelular. Las alteraciones de la homeostasis del Fe son numerosas y frecuentes, originando tanto situaciones de deficiencia como de sobrecarga. Además de la HC existen situaciones de sobrecarga férrica, causadas por las alteraciones de otras pro-teínas. Estas enfermedades se enumeran en la tabla I. PROTEÍNAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DEL HIERRO En los últimos años se ha producido un avance importante en el descubrimiento de los mecanismos implicados en el metabo-lismo férrico, describiéndose las relaciones existentes con el sis-tema inmune y el sistema nervioso, y señalándose la relación con el metabolismo del cobre. A continuación se detallan las proteínas involucradas en la homeostasis férrica, desde su entra-da en el organismo hasta su utilización y almacenamiento celu-lar (Fig. 1). Absorción intestinal de hierro El transportador de metales divalentes-1 (DMT1) es una proteína de membrana de una sola cadena que tiene 12 regio-nes transmembranosas. Interviene en el transporte de hierro desde la luz intestinal al enterocito y en el resto de las células interviene en al paso del endosoma al citoplasma (3). La pro-teína HFE se localiza en la región perinuclear de las células epiteliales de las criptas intestinales, por lo que se predice una función a este nivel todavía sin determinar. Entrada en la circulación sistémica En este paso intervienen "exportadores" de hierro como la hefestina y la ferroportina-1. La hefestina es una proteína aná-loga a la ceruloplasmina que se encuentra en la membrana del enterocito. Se ha localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-12). Los ratones sla con deficiencia en hefestina padecen anemia hipocrómica y son capaces de absorber Fe de la luz intestinal, pero tienen disminuida la excreción al intesti-no. La consecuencia de ambos efectos es la acumulación de Fe en el enterocito (4).