Anticorps bispécifiques : quel avenir ?

Abstract

Les anticorps monoclonaux (Acm) sont des protéines bivalentes et bifonctionnelles qui se fixent à leurs cibles (virus, bactéries, protéines, cellules, etc.) et qui peuvent générer un contact entre leurs cibles (cellules tumorales, par exemple) et des cellules exprimant les récepteurs des fragments Fc. La génération d'anticorps bispécifiques étend cette capacité de bifonctionnalité : (1) à des cellules n'exprimant pas les récepteurs du Fc, en particulier les cellules T cytotoxiques, très importan-tes en immunothérapie des cancers ; ces cellules peu-vent alors être stimulées et réagir contre des cellules tumorales exprimant des antigènes cibles intrinsèque-ment « inertes » comme l'antigène carcinoembryon-naire (CEA) ; (2) à d'autres domaines tels que le ciblage en deux temps pour la radio-immunothérapie ou le radio-immunodiagnostic et le cociblage d'antigènes associés aux tumeurs. Les formats d'anticorps bispécifiques De nombreux formats ont été développés depuis l'avè-nement des anticorps bispécifiques en raison des contraintes de qualité et de quantité de ces molécules. Si l'anticorps bispécifique doit être une molécule effi cace, il doit également pouvoir être produit et purifié en quantités suffisantes pour des applications cliniques [1] (➜). La première stratégie pour créer des anticorps bispéci-fiques a consisté à fusionner les deux hybridomes pro-duisant les Acm correspondant aux deux spécificités visées [2]. Cette stratégie représentait un défi technique important puisque l'appariement aléatoire des chaînes lourdes et légères des Acm originaux générait une dizaine d'anticorps différents et que la purification de l'anticorps d'intérêt, qui ne représentait que 10 % des anticorps totaux, était très diffi-cile [1] (➜). L'avantage de ces anti-corps bispécifiques produits par « quadroma » était la présence de la partie Fc qui en faisait des molécules (➜) voir O. Cochet et M. Chartrain, page 1078 (➜) voir O. Cochet et M. Chartrain, page 1078 (➜) voir A. Beck et al., page 1024 (➜) voir A. Beck et al., page 1024 > Les anticorps monoclonaux reconnaissent très spécifiquement un épitope antigénique et favo-risent un contact entre les cellules exprimant la cible antigénique et celles qui expriment un récepteur pour le fragment Fc des immunoglo-bulines. Plusieurs stratégies ont été développées pour accroître la fonctionnalité de ces anticorps notamment dans le domaine du traitement des tumeurs, et la conception d'anticorps bispéci-fiques est une des plus efficaces. De multiples combinaisons ont été créées via diverses straté-gies plus ou moins couronnées de succès-fusion d'hybridomes, couplage de fragments Fab' ou ScFv, ingénierie génétique. Deux stratégies sont particulièrement efficaces dans deux situations thérapeutiques : pour accroître l'immunocyto-toxicité, via l'utilisation d'anticorps spécifiques à la fois de la cible tumorale et du CD3 des lymphocytes T, rapprochant ainsi l'effecteur et sa cible. L'autre se fonde sur la radio-immuno-thérapie, l'anticorps reconnaissant l'antigène tumoral sur la cellule cible et un haptène radio-marqué. D'autres possibilités de reconnaissance sont également testées, ciblage de multiples épitopes d'un même antigène ou de deux anti-gènes d'une même cellule. Si les progrès ont été retardés par des contraintes technologiques ou une toxicité importante, l'ère d'une application clinique des anticorps bispécifiques semble pro-che, et devrait enrichir l'arsenal des possibilités thérapeutiques utilisant ces molécules. <