Mutações ativadoras do gene do receptor do hormônio luteinizante em meninos com testotoxicose

Abstract

A testotoxicose é uma forma rara de puberdade precoce familial em meninos com herança autossômica dominante. Os caracteres sexuais secundários ocorrem geralmente antes dos 4 anos de idade. Nesta condição, níveis puberais de testosterona estão associados a níveis suprimidos ou pré puberais de gonadotrofinas. Diversas mutações ativadoras de linhagem germinativa no exon 11 do gene do receptor do LH têm sido descritas em meninos com testotoxicose. O estudo molecular de 8 meninos brasileiros com testotoxicose evidenciou 5 diferentes mutações, sendo três delas identificadas exclusivamente no Brasil: Ala568Val, Leu457Arg e Leu368Pro, localizadas, respectivamente, na terceira alça intracelular e nas hélices transmembranosas III e I do receptor do LH. A mutação Ala568Val foi identificada em 42,8 % das famílias brasileiras. Mulheres portadoras de mutações ativadoras, mães ou irmãs de meninos com testotoxicose, não desenvolvem puberdade precoce e apresentam função reprodutiva normal. Duas mulheres brasileiras, incluindo uma menina em idade pré puberal, com mutações ativadoras do receptor do LH eram assintomáticas e apresentaram perfil hormonal normal. Mutações ativadoras somáticas do gene do receptor do LH foram recentemente identificadas em 3 meninos com tumores das células de Leydig. Contudo, um estudo recente não evidenciou tais mutações em 4 tumores de células de Leydig, 3 tecomas e 4 tumores de Sertoli-Leydig. Em conclusão mutações ativadoras germinativas e somáticas do gene do receptor do LH causam puberdade precoce e tumores das células de Leydig, respectivamente. Enquanto mutações semelhantes no sexo feminino não determinam fenótipo anormal.Testotoxicosis is a rare form of familial precocious puberty in boys with autossomal dominant inheritance. Secondary sexual features usually occur before 4 years of age. In this condition, testosterone are elevated with suppressed or prepubertal gonadotropin levels. Several germline activating mutations in exon 11 of the LH receptor gene have been described in boys with testotoxicosis. The molecular analysis of 8 Brazilian boys with testotoxicosis revealed 5 different mutations, 3 of them identified exclusively in Brazil: Ala568Val, Leu457Arg, and Leu368Pro, located in the third intracellular loop and in the III and I transmembrane helices, respectively. The Ala568Val mutation was found in 42.8% of the Brazilian families. Women with activating mutations, mother or sisters of boys with testotoxicosis, did not develop precocious puberty and showed normal reproductive function. Two Brazilian women, including a prepubertal girl with activating mutations, were asymptomatic and had normal hormonal profile. Somatic activating mutations of the LH receptor gene were recently identified in 3 boys with Leydig cell tumors. However, a recent report did not find such mutations in 4 Leydig tumors, 3 tecomas and 4 Sertoli-Leydig tumors. In conclusion, germline and somatic activating mutations of the LH receptor gene cause male precocious puberty and Leydig cell tumors, respectively. In constrast, similar mutations in females do not cause any abnormal phenotype.