Molecular mechanism and immunological function of pyroptosis

Abstract

细胞焦亡(pyroptosis)是一种高度促炎性的细胞程序性死亡, 最早是在受细菌感染或者细菌毒素处理后的 巨噬细胞中观察到的, 很长一段时间被误认为是一种巨噬细胞特异的、依赖于能够切割白介素1β的促炎性蛋白 酶caspase-1的细胞死亡. 后续的研究发现, 胞浆内模式识别受体识别病原体来源的模式分子或者机体本身来源的 危险信号分子形成炎症小体(inflammasomes), 招募和激活caspase-1导致细胞焦亡; 鼠的caspase-11和人的caspase- 4/5直接作为模式识别受体识别细菌脂多糖类脂A组装的炎症小体也导致细胞焦亡, 这一发现颠覆了传统炎症小 体的概念. 与caspase-1不同, caspase-11/4/5不能切割白介素且引起的细胞焦亡在非单核细胞中也普遍存在. 最新 的研究发现, caspase-1以及caspase-11/4/5都能切割共同的底物gasdermin D(GSDMD)导致裂解性细胞死亡. GSDMD属于一类具有膜打孔活性的gasdermin家族蛋白成员, 细胞焦亡也被重新定义为gasdermin介导的程序性 坏死样细胞死亡, 开创了细胞焦亡研究的新领域. 本文回顾了细胞焦亡研究的历史以及细胞焦亡概念的进化过 程, 总结了caspase-1和caspase-11/4/5上游目前已知的天然免疫通路, 讨论了关于细胞焦亡的研究进展尤其是 GSDMD以及其他gasdermin家族细胞焦亡执行蛋白的功能和作用机制, 以及细胞焦亡和相关蛋白在对抗感染以 及人的自身炎症性疾病过程中的作用