Inibidores da PARP: do mecanismo de ação à prática clínica

Abstract

A reparação dos danos que ocorrem na molécula de ADN é fundamental para manter a integridade do genoma e a viabilidade celular. Défices nos mecanismos de reparação desta molécula cursam com um aumento do risco para instabilidade genética e contribuem para a transformação neoplásica. As poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) são um grupo de enzimas que apresentam um papel chave na sinalização e reparação dos erros no ADN. A inibição da sua atividade é uma estratégia terapêutica que tira partido do mecanismo de letalidade sintética e que pode ser usada no tratamento de tumores com defeitos específicos nas vias de reparação de ADN, nomeadamente em tumores com mutações nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2. Existem vários inibidores das PARP (iPARP) já aprovados pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América e pela Agência Europeia do Medicamento e utilizados no tratamento do cancro da mama, ovário, pâncreas e próstata. No entanto, tal como acontece com outras terapias alvo, a resistência aos iPARP é comum apesar de bem tolerados e amplamente utilizados na prática clínica, e pode desenvolver-se através de vários mecanismos moleculares. Neste artigo, pretendemos realizar uma revisão atualizada sobre os iPARP e o seu principal modo de ação em células tumorais, dando a conhecer os vários mecanismos de resistência que têm sido recentemente revelados, assim como as atuais aplicações clínicas e a toxicidade associada a esta terapia alvo.