Le protéasome, une machinerie cellulaire qui dégrade les protéines

Abstract

> Il n'est pas toujours aisé pour des chercheurs d'apprécier l'im-pact du sujet de recherche dont ils s'efforcent de percer les mys-tères. Un domaine d'étude peut démarrer par une simple curio-sité intellectuelle et devenir des décennies plus tard un domaine incontournable de la biologie. L'étude de la dégradation des protéines par le protéasome en est une illustration. Dès le début des années 1940, Rudolph Schoenheimer démontre que les pro-téines sont continuellement dégradées en acides aminés qui sont recyclés dans la biosynthèse des protéines. Il existe donc un équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, «l'équilibre dynamique des constituants de la matière vivante» [1]. Mais il faudra attendre les années 1970 pour isoler la pro-téase responsable de la dégradation des protéines cytosoliques et nucléaires des cellules eucaryotes : le protéasome, également appelé protéase multicatalytique ou prosome. Ce qu'on appelle communément le protéasome (ou protéasome 26S) est en fait un gigantesque assemblage multiprotéique (d'en-viron 2,5 millions de daltons), constitué d'au moins 45 chaînes polypeptidiques, qui dégrade les protéines par un mécanisme nécessitant l'hydrolyse d'ATP. Cet assemblage est formé de deux complexes distincts, les protéasomes 20S et 19S (Figure 1). Le protéasome 20S est constitué de 28 sous-unités qui s'as-semblent en quatre anneaux heptamériques superposés confé-rant au protéasome 20S une architecture en tonneau. Les deux anneaux centraux définissent une chambre interne qui contient les sites actifs responsables de l'hydrolyse des liaisons pepti-diques (activité peptidasique). L'accès aux deux extrémités de la chambre interne se fait par un conduit formé par deux anneaux périphériques, situés de part et d'autre des anneaux centraux. Les anneaux périphériques agissent aussi comme une barrière bloquant l'accès à la chambre interne. Les sites actifs peptidasiques sont donc confinés à l'intérieur du protéasome 20S et isolés de l'environnement cellulaire. Grâce à cette architecture, les protéines de la cellule sont protégées d'une dégradation inopportune. Le protéasome 20S constitue à lui seul un compartiment dans la cellule, et cette particule est devenu le paradigme d'une nouvelle classe de protéases : les protéases « autocompartimentées ». Le protéasome 19S flanque l'une ou les deux extrémités du pro-téasome 20S. Il est constitué d'au moins 17 sous-unités diffé-rentes, dont 6 sous-unités ATPasiques qui forment un anneau hexamérique interragissant avec le protéasome 20S. Le protéa-some 19S est responsable de la reconnaissance des protéines destinées à être dégradées. Généralement (mais pas exclusive-ment, comme le montre l'article d'E. Andermar-cher et al.) (➜), les protéines destinées à la dégradation sont préalablement marquées par un signal de destruction, une chaîne de molé-cules d'ubiquitine (une protéine de 76 acides aminés) liées de façon covalente. Ce marquage, appelé ubiqui-tinylation, est réalisé au terme d'une cascade enzymatique qui met en jeu trois enzymes : l'enzyme activatrice de l'ubiquitine (E1), l'enzyme de conjugaison (E2) et la ligase de l'ubiquitine (E3). L'ubiquitinylation permet la sélectivité et assure un contrôle temporel de la dégradation des protéines. La voie de l'ubiquitinylation a été découverte par Aaron Ciechanover, Avram Hershko et Irwin Rose, découverte pour laquelle ils ont été lauréats du prix Nobel de Chi-mie en 2004 (➜). Une autre fonction du protéa-some 19S est de déplier les protéines destinées à la dégradation. En effet, les diamètres du conduit d'entrée (1 nm) et de la chambre interne (5 nm) ne permettent pas au protéasome 20S d'encapsuler des protéines natives. Les protéines doivent donc être dépliées avant de pénétrer dans la particule 20S : ce dépliement des pro-téines reconnues par le protéasome 19S est réalisé par les sous-unités ATPasiques grâce à l'énergie produite par l'hydrolyse de l'ATP. Ces ATPases sont également responsables de l'ouverture de la barrière qui ferme l'entrée du protéasome 20S et de l'injection des protéines dépliées dans la chambre protéolytique. Une autre particularité du protéasome est son efficacité à dégrader les protéines. Lorsqu'une protéine dépliée pénètre dans la chambre interne protéolytique du protéasome 20S, elle se retrouve à proximité de plusieurs sites actifs peptidasiques capables d'hydrolyser les liaisons peptidiques adjacentes à de nombreux résidus d'acides aminés. En d'autres termes, le pro-téasome 20S présente une spécificité large et coupe une pro-téine simultanément à plusieurs endroits. Les coupures multiples sont aussi favorisées par le fait que les sites de coupure sont exposés et accessibles lorsque la protéine est dépliée. Les fragments produits par l'hydrolyse des liaisons peptidiques sont emprisonnés dans la particule 20S et restent confinés en Nadia Benaroudj 115 Le protéasome, une machinerie cellulaire qui dégrade les protéines ÉDITORIAL M/S n° 2, vol. 21, février 2005 Éditorial (➜) m/s 2005, n°2, p.141 (➜) m/s 2004, n°12, p.1156 Article disponible sur le site