NPC1L1 as a Pharmacological Target of Hypercholesterolemia

Abstract

Ezetimibe (Zetia ®) is known to be a cholesterol absorption inhibitor, which is approved and used for the treatment of hypercholesterolemia in more than 90 countries in the world. Recently, Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) protein was identified as a pharmacological target of ezetimibe and was found to be responsible for cholesterol absorption. This review article describes the basis and recent topics of physiological significance, clinical knowledge, systems for functional analysis and transcriptional regulation of NPC1L1. Key words : cholesterol • ^ NPC1L1 • ^ ezetimibe • ^ Zetia • ^ hypercholesterolemia 1. ‚ Í ‚ ¶ ‚ ß ‚ É • ¢ Š E 90 ƒ J• ' ˆ È • ã ‚ Å Ž g-p‚ ³ ‚ ê ‚ Ä ‚ ¨ ‚ è • C" ú-{ ‚ Å ‚ à 2007 " N 6 OEŽ‚É"-""‚AE‚È‚Á‚½ƒGƒ[ƒ`ƒ~ƒu•iƒ[ƒ`•[ƒA ® • F Fig. 1• j‚ Í • C• ¬ ' ° ‚ © ‚ ç ‚ Ì ƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‹ zŽ û ‚ Ì ' jŠ Q‚ AE ‚ ¢ ‚ ¤ • V‚ µ ‚ ¢ • ì-p‹ @• ˜ ‚ ð Ž • ‚  • ‚ Ž ‰ OE OE • Ç Ž ¡-Ã-ò ‚ Å ‚ ‚ é • D-{ • e‚ Å ‚ Í • Cƒ Gƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ u‚ Ì-ò OE ø • W" Iƒ ^ƒ " ƒ pƒ NŽ ¿ ‚ AE ‚ µ ‚ Ä OE © • o‚ ³ ‚ ê ‚ ½ • Á ‰ » Š Ç ƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ƒ gƒ ‰ ƒ " ƒ Xƒ | • [ƒ ^• [ Niemann-Pick C1-like 1• i NPC1L1• j‚ É ‚  ‚ ¢ ‚ Ä • C"-OE © • E OE ¤ ‹ † ‚ Ì OE oˆÜoˆÜ ‚ ð • Å • V‚ Ì OE ¤ ‹ † • ¬ ‰ Ê ‚ ð OE ð ‚ ¦ ‚ Ä • Ð ‰ î ‚ µ ‚ Ä ‚ ¢ ‚-• D 2. ƒ Gƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ u‚ AE NPC1L1 ƒ Gƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ u‚ Í • Cƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‚ Ì ƒ Gƒ Xƒ eƒ ‹ ‰ » ‚ É Š Ö ‚ í ‚ é acyl-CoA cholesterol acyltransferase• i ACAT• j' j Š Q-ò ‚ ð ' T• õ ‚ · ‚ é ' † ‚ Å ‹ ô ' R‚ É OE © • o‚ ³ ‚ ê • C• Á ‰ » Š Ç ‚ © ‚ ç ‚ Ì ƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‹ zŽ û ‚ ð ' I' ð " I‚ É ' jŠ Q‚ · ‚ é ‚ ± ‚ AE ‚ Å OE OE ' † ƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ' á ‰ º • ì-p‚ ð "-Š ö ‚ · ‚ é-ò • ¨ ‚ Å ‚ ‚ é 1• j • Dƒ G ƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ u‚ Ì "-OE © ˆ È ' O‚ Í ƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‚ Ì • Á ‰ » Š Ç ‹ zŽ û ‚ É Š Ö-^‚ · ‚ é • ª Ž q‚ â ‹ zŽ û ‹ @• \‚ Í ‚ Ù ‚ AE ‚ ñ ‚ Ç ' m‚ ç ‚ ê ‚ Ä ‚ ¨ ‚ ç ‚ ¸ • C‚ ± ‚ Ì ‰ » • ‡ • ¨ ‚ Ì "-OE © ‚ ð OE _‹ @‚ É • " ' ½ ‚-‚ Ì OE ¤ ‹ † ‚ ª ‚ È ‚ ³ ‚ ê ‚ ½ ‚ à ‚ Ì ‚ Ì • C• ª Ž qƒ • ƒ Jƒ jƒ Yƒ € ‚ Í • s-¾ ‚ Å ‚ ‚ Á ‚ ½ • D 2004 " N• Cƒ Gƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ u‚ ð ' n• » ‚ µ ‚ ½ ƒ Vƒ Fƒ Š ƒ " ƒ O• Eƒ vƒ ‰ ƒ EŽ Ð ‚ Ì Altmann ‚ ç ‚ Í • Cƒ ‰ ƒ bƒ g‹ ó ' ° ‚ © ‚ ç ' ² • » ‚ µ ‚ ½ cDNA ‚ ae ‚ è-ñ 16,500 Ž í ‚ Ì expressed sequence tags• i ESTs• j ‚ ð • ì • ¬ ‚ µ • Cƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ƒ gƒ ‰ ƒ " ƒ Xƒ | • [ƒ ^• [‚ AE ‚ µ ‚ Ä Š ú ' Ò ‚ ³ ‚ ê ‚ é " Á ' ¥ ‚ Å ‚ ‚ é • wƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‚ AE ‚ Ì ' Š OE Ý • ì-p• " ˆ Ê ‚ ð Ž • ‚  ‚ ± ‚ AE • x • w• ×-E-OE Š Ñ ' Ê-Ì ˆ ae ‚ ð Ž • ‚  ‚ ± ‚ AE • x • wƒ Vƒ Oƒ iƒ ‹ " z-ñ ‚ ð Ž • ‚  ‚ ± ‚ AE • x • w N OE ^" oe • ½ OE ‹ • ‡ • " ˆ Ê ‚ ð Ž • ‚  ‚ ± ‚ AE • x‚ Ì 4 ‚  ‚ ð • ð OE • ‚ É ‰ ð • Í ‚ ð • s‚ Á ‚ ½ OE ‹ ‰ Ê • C-BˆêBˆê ‚ Ì OE ó • â ˆ â " `Ž q‚ AE ‚ µ ‚ Ä NPC1L1 ‚ ð OE © • o‚ µ ‚ ½ 2• j • D• ¬ ' ° • ã • " ‚ Å ‚ Ì • ü Ž q‰ •-OE ‚ Ö ‚ Ì "-OE » • Cƒ mƒ bƒ Nƒ Aƒ Eƒ gƒ } ƒ Eƒ X‚ É ‚ ¨ ‚ ¯ ‚ é • Á ‰ » Š Ç ƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‹ zŽ û ‚ Ì ' á ‰ º • Eƒ Gƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ uŠ´ŽuŠ´uŠ´Ž ó • « ‚ Ì • Á Ž ¸ ‚ Í • C NPC1L1 ‚ ª ƒ Gƒ [ƒ `ƒ ~ ƒ u‚ Ì • W" I‚ Å ‚ ‚ é ƒ Rƒ OE ƒ X ƒ eƒ • • [ƒ ‹ ƒ gƒ ‰ ƒ " ƒ Xƒ | • [ƒ ^• [‚ Ì Ž À ' Ì ‚ Å ‚ ‚ é ‚ ± ‚ AE ‚ ð Ž ¦ • ´ ‚ · ‚ é ‚ à ‚ Ì ‚ Å ‚ ‚ Á ‚ ½ • i• Ú • × ‚ Í OE ã • q• j • D NPC1L1 ‚ Í • Cƒ Rƒ OE ƒ Xƒ eƒ • • [ƒ ‹ ‚ Ì • ×-E• ¬-E" à ' ~ • Ï ‚ É ‚ ae ‚ é ' † • • • _OE o• Ç • ó • EŠ Ì ä BŽ î ‚ ð • Ç • ó ‚ AE ‚ · ‚ é • d" Ä ‚ È ˆ â " `• a Niemann-Pick • a C OE ^‚ Ì OÉOɈOɈöOɈöˆOɈöˆâ " `Ž q Niemann-Pick C1 • i NPC1• j‚ AE ƒ Aƒ ~ ƒ mŽ _" z-ñ ‚ Å 50% ' ö " x‚ Ì ' Š " ¯ • « ‚ ð Ž • ‚  • C • oe " Á • WOE ƒ gƒ ‰ ƒ " ƒ Xƒ | • [ƒ ^• [‚ ð • ª Ž q• W" I‚ AE ‚ µ ‚ ½ Ž ¡-Ã-ò • E• f' f-ò