Atrophie villositaire intestinale dans un nouveau modèle murin de la maladie cœliaque

Abstract

Un modèle murin de la maladie coeliaque : la quête du Graal La maladie coeliaque est une maladie inflammatoire de l'intestin qui survient en moyenne chez 1 % de la population [1]. Elle se développe uniquement chez des individus génétiquement prédispo-sés, porteurs des molécules HLA (human leukocyte antigen)-DQ2 ou HLA-DQ8, et qui consomment des protéines de gluten comprenant des prolamines (glia-dines du blé et protéines apparentées du seigle, de l'orge et de l'avoine) et des gluténines [1]. Elle se caractérise sur le plan sérologique par la présence d'anticorps dirigés contre les peptides de gluten et contre une enzyme tis-sulaire, la transglutaminase de type 2 (TG2), et sur le plan histologique par une atrophie villositaire de la paroi duodé-nale accompagnée d'une hyperplasie des cryptes intestinales et d'une augmentation du nombre des lymphocytes intra-épithéliaux [2]. Le seul traitement disponible à ce jour consiste à suivre un régime sans gluten strict, à vie [3], qui, dans la plupart des cas, conduit à la disparition des symptômes et à une normalisation de l'épithélium intestinal. Or, certains patients conservent des dommages intestinaux malgré ce régime, et peuvent souffrir de complications rares, telles que la sprue réfractaire, qui peut progresser vers un lymphome intestinal [4]. Compte tenu de la dif-ficulté d'adhérer à un régime alimen-taire aussi contraignant, et de l'absence d'efficacité de cette diète chez certains patients, la recherche d'un traitement de cette maladie mobilise plusieurs équipes de chercheurs. Cependant, la mise au point de nouvelles stratégies thérapeu-tiques a été freinée jusqu'à présent par notre compréhension incomplète des interactions cellulaires et des méca-nismes menant à l'atrophie villositaire, et par l'absence d'un modèle animal de la maladie. L'identification de lymphocytes T spéci-fiques du gluten, restreints par les molé-cules HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 et produisant de l'interféron-g (IFN-g), dans le cho-rion de la muqueuse intestinale chez les patients atteints de maladie coeliaque [5] suggère qu'une réponse pro-inflam-matoire spécifique du gluten de type T H 1 (T helper 1) joue un rôle clé dans la pathogénèse. L'enzyme TG2, qui est aussi la cible des auto-anticorps, convertit certains résidus glutamine présents dans les peptides de gliadine en glutamate par désamidation, ce qui accroît l'affi-nité des peptides pour HLA-DQ2 et HLA-DQ8, et ainsi contribue probablement à l'amplification de la réponse des lym-phocytes T CD4 + contre le gluten [6-8]. Cependant, plusieurs éléments indiquent que l'immunité reposant sur les lympho-cytes T CD4 + spécifiques du gluten n'est pas suffisante pour promouvoir la destruction tissulaire dans le contexte de la maladie coeliaque. En effet, des souris HLA-DQ8 ou HLA-DR3-DQ2 transgéniques immunisées avec des peptides de gluten en présence d'adjuvant développent une réponse inflammatoire adaptative mobi-lisant des lymphocytes T CD4 + contre le gluten accompagnée de la production d'anticorps, mais pas d'atrophie villosi-taire [9-12]. Malgré la prise en compte de l'absolue nécessité d'être porteur du « bon » haplotype HLA et d'être exposé au gluten pour développer la maladie coeliaque, les résultats obtenus dans ces premiers modèles murins suggèrent qu'un facteur additionnel est requis pour que la maladie évolue d'une forme silen-cieuse vers une forme active avec destruction du tissu intestinal. Ce facteur pourrait être le stress épithé-lial, accompagné d'une augmentation de l'expression de la cytokine pro-inflam-matoire interleukine (IL)-15. Ainsi, il a été montré que le transfert de lym-phocytes T spécifiques de l'antigène alimentaire ovalbumine peut promouvoir le développement d'une atrophie vil-lositaire et l'activation des lympho-cytes T CD8 + cytotoxiques chez des souris surexprimant l'IL-15 dans l'épithélium intestinal [13]. De plus, il convient de souligner le fait que, contrairement aux patients ayant une forme active de maladie coeliaque, un sous-groupe d'individus ayant une forme silencieuse de la maladie développent une réponse immunitaire adaptative contre le gluten en l'absence de destruction tissulaire, ne présentent pas d'entérocytes modifiés par le stress, et n'ont ni surexpression de l'IL-15 dans l'épithélium intestinal, ni lymphocytes intra-épithéliaux avec un phénotype cytotoxique [14, 15]. Or, des observations effectuées chez les patients atteints de maladie coeliaque ont montré que les lymphocytes intra-épithéliaux expriment des récepteurs NK (natural killer) qui sont activés par l'IL-15, et ont des capacités cytoly-tiques qui leur permettraient de lyser les cellules épithéliales exprimant leurs ligands, c'est-à-dire des molécules HLA de classe I non classiques induites par Atrophie villositaire intestinale dans un nouveau modèle murin de la maladie coeliaque Valérie Abadie NOUVELLE Livre_Novembre2020.indb 969