Glucagon-like Peptide-1 Analogue and Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors

Abstract

437-서 론 당뇨병 치료에 있어 정상혈당에 근접한 엄격한 혈당조절 은 당뇨병 합병증 예방에 필수적이라는 사실은 대규모 임상 연구들을 통해 이미 잘 알려져 있는 사실이다. 인슐린을 제 외하고 다른 호르몬으로 혈당을 낮출 수 있는 후보 약제로 는 글루카곤양펩티드-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)이 라는 호르몬이 있다. 장의 L 세포에서 장관 내 영양분 또는 혈당 농도에 자극을 받아 분비되는 호르몬으로서 강력한 인 슐린 분비 자극을 하는 호르몬으로 포도당 농도에 자극을 받은 인슐린 분비를 강화하는 성질을 갖고 있어 전혀 저혈 당이 발생하지 않는 다는 장점이 있으나, 혈중 반감기가 2분 에 지나지 않아 약제로 개발하는 데는 많은 장애가 있었던 후보 약제였다. 작용시간이 짧아서 문제가 되던 이 호르몬의 단점을 극복하기 위한 노력으로 최근 혈중에 GLP-1을 파괴 하는 dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)라는 효소에 대해 저 항성을 갖는 GLP-1 유사체와 DPP-IV 억제제라는 두 가지 방법으로 치료제를 개발하여 현재 3상 임상연구 중으로 조 만간 임상에서 사용할 수 있는 단계까지 개발이 되어 있는 상태이다. 당뇨병 치료를 위하여 다양한 형태의 새로운 약제 들이 개발되고 있지만 여기에서는 현재까지 개발된 GLP-1 유사체에 관하여 다루어 보겠다. GLP-1 유사체와 DPP-IV 억제제 GLP-1은 회장과 대장의 L 세포에서 분비되는 인크레틴 (incretin) 호르몬으로 1985년 처음 발견되었다. 이 호르몬은 Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)와 더불 어 인크레틴 반응의 90%를 담당한다. 의 아미노산 서열은 모든 포유류에서 100% 동일하다[1]. 전 사후과정에 의하여 췌도 α 세포에서는 글루카곤이 만들어지 며 회장과 대장의 L 세포에서는 GLP-1이 만들어지게 된다. 생산된 GLP-1은 활성화되기 위하여 N 말단의 일부가 잘려 지면서 GLP-1 (7-37) 또는 GLP-1 (7-36) amide 형태가 된 다. 생성된 GLP-1은 체내에서 dipeptidyl peptide IV (DPP-IV)라는 효소에 의해 N 말단의 2개의 아미노산이 끊기면서 GLP-1 (9-36) amide가 되고 활성도 또한 없어진다[1]. GLP-1의 수용체는 β 세포 표면에서 발현된다(G protein coupled heptahelical receptor). GLP-1이 수용체와 결합하 면 전사인자인 pancreatic duodenal homeobox-1 (PDX-1)의 상향조절(upregulation)을 통하여 인슐린 유전자의 전사와 글루카곤양펩티드-1(GLP-1) 유사체와