Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland

Abstract

ANTECEDENTES En 2021, el Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica (ACMG) recomendó informar sobre genotipos procesables en 73 genes asociados con enfermedades para las cuales hay medidas preventivas o terapéuticas disponibles. Actualmente faltan evaluaciones de la asociación de genotipos procesables en estos genes con la duración de la vida. MÉTODOS Evaluamos la prevalencia de variantes de codificación y empalme en genes de la lista ACMG Secondary Findings, versión 3.0 (ACMG SF v3.0), en los genomas de 57.933 islandeses. Asignamos patogenicidad a todas las variantes revisadas utilizando la evidencia reportada en la base de datos ClinVar, la frecuencia de las variantes y sus asociaciones con la enfermedad para crear un conjunto seleccionado manualmente de genotipos (variantes) procesables. Evaluamos la relación entre estos genotipos y la esperanza de vida y examinamos más a fondo las causas específicas de muerte entre los portadores. RESULTADOS Mediante la curación manual de 4405 variantes de secuencia en los genes ACMG SF v3.0, identificamos 235 genotipos procesables en 53 genes. De los 57.933 participantes, 2.306 (4,0%) portaban al menos un genotipo procesable. Encontramos una mediana de supervivencia más corta entre las personas portadoras de genotipos procesables que entre las no portadoras. Específicamente, encontramos que portar un genotipo procesable en un gen canceroso se asociaba con una supervivencia 3 años más corta que la de los no portadores, y las causas de muerte entre los portadores se atribuían principalmente a afecciones relacionadas con el cáncer. Además, encontramos evidencia de asociación entre portar un genotipo procesable en ciertos genes en el grupo de enfermedades cardiovasculares y una esperanza de vida reducida. CONCLUSIONES Sobre la base de las directrices ACMG SF v3.0, encontramos que aproximadamente 1 de cada 25 islandeses portaba un genotipo procesable y que portar dicho genotipo se asociaba con una esperanza de vida reducida.