Drogues addictives, protéine phosphatases et voie ERK

Abstract

> Les neurones dopaminergiques du tronc cérébral (substance noire compacte et aire tegmentale ventrale) sont peu nom-breux mais jouent un rôle fondamental dans le contrôle de la motricité et de la motivation. Ils innervent le striatum, les régions limbiques et le cortex cérébral. Il a été montré récemment que les neu-rones dopaminergiques codent les erreurs de prédiction de récompense, un aspect essentiel des modèles d'appren-tissage de réseaux neuronaux [1]. La transmission dopaminergique est la cible privilégiée des drogues toxicomanogènes qui ont toutes la propriété d'augmenter les concentrations de dopamine extra-cellulaire dans le striatum ventral ou noyau accumbens (NAcc) [2]. On pense actuellement que cette stimulation de la transmission dopaminergique par les drogues détourne les systèmes normaux d'apprentissage contrôlé par la récom-pense et « renforcent » les circuits acti-vés lors de la prise de drogue [3]. Certains de ces circuits étant impliqués dans l'orientation du comportement (motivation), l'activation directe répé-tée de la transmission dopaminergique par des substances chimiques exogènes orienterait progressivement, de manière de plus en plus contraignante, l'activité de l'animal ou du sujet vers la prise de drogue. Une question majeure étudiée par de nombreux laboratoires porte sur les mécanismes moléculaires qui sous-ten-dent les actions durables de la dopamine et qui peuvent rendre compte de ces effets comportementaux complexes. On sait que la dopamine module la plasti-cité des synapses glutamatergiques cor-ticostriatales, un des mécanismes cen-traux de l'apprentissage contrôlé par la récompense [3, 4]. Cela suggère que certaines voies de signalisation intracel-lulaire sont activées spécifiquement dans les neurones qui reçoivent à la fois une stimulation dopaminergique et une stimulation glutamatergique. Une des voies de signalisation dont le rôle est maintenant bien établi dans la plasticité synaptique dans des régions du cerveau comme l'hippocampe ou l'amygdale implique la MAP-kinase (mitogen-activated protein kinase) appelée ERK (extracellular signal-regulated kinase) [5]. Des données récentes soulignent l'importance de ERK dans l'action des drogues toxicomanogènes. L'administration d'une dose unique de cocaïne chez la souris entraîne dans les neurones du NAcc une augmentation tran-sitoire de la double phosphorylation de ERK sur sa boucle d'activation, traduisant l'activation de cette enzyme [6]. L'activation de ERK dans le NAcc, ainsi que dans les noyaux de l'amygdale étendue et les couches profondes du cortex préfron-tal, est aussi observée avec d'autres drogues toxicomanogènes (morphine, nicotine, amphétamine et ∆-9-tétrahy-drocannabinol, principal composé psy-choactif du cannabis), alors que des substances psychotropes peu ou pas addic-tives (caféine, antidépresseurs, anti-psy-chotiques) n'ont pas cet effet [7]. Les effets des drogues toxicomanogènes impliquent notamment la stimulation des récepteurs D1 de la dopamine [3]. Les études par immunofluorescence ont permis de caractériser les neurones dans lesquels ERK est activée après injection d'amphétamine. L'augmentation de la forme phosphorylée de ERK n'est obser-vée que dans une fraction des neurones épineux de taille moyenne qui expriment le récepteur D1, suggérant l'existence d'un deuxième signal requis pour l'acti-vation de cette voie [8]. Ce deuxième signal semble être la stimulation des récepteurs de type NMDA (N-méthyl-D-aspartate) du glutamate [6, 8]. Ainsi, la phosphorylation de ERK dans les neu-rones épineux du striatum se comporte-rait comme un détecteur de coïncidence, nécessitant la stimulation concomitante des récepteurs D1 de la dopamine et NMDA du glutamate [8]. Dans un travail récent, nous avons clari-fié le mécanisme par lequel la dopamine contrôle l'activation de ERK dans les neurones épineux du striatum en réponse aux drogues toxicomanogènes [8]. Ce mécanisme implique l'inhibition de la protéine phosphatase 1 (PP1) par une protéine clé de la signalisation dopami-nergique dans le striatum, la DARPP-32 (dopamine-and cAMP-regulated phos-phoprotein, Mr 32,000) [8, 9]. Lorsqu'elle est phosphorylée sur la thréonine 34 par la protéine kinase activée par l'AMP cyclique, en réponse à la stimulation des récepteurs D1, la DARPP-32 devient un puissant inhibiteur de PP1 [9]. La phos-phorylation de ERK induite par les drogues toxicomanogènes est abolie dans le striatum de souris mutantes NOUVELLE Laboratoire de Transduction du signal et plasticité dans le système nerveux, Inserm et Université Pierre et Marie Curie, U.536; Institut du Fer à Moulin, 17, rue du Fer à Moulin, 75005 Paris, France. girault@ fer-a-moulin.inserm.fr NOUVELLES MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 453-73