El desafio en la dosificación de colistin: actualización de las recomendaciones disponibles

Abstract

Antimicrobianos puesta por dos procesos principales: fermentación y sulfometilación. En la primera etapa se obtiene la droga activa colistín base (CBA) compuesta por múltiples productos derivados de la fermentación bacteriana, con dos componentes principales que son polimixina E1 y po-limixina E2. En la segunda fase se produce el profármaco inactivo, CMS, necesario para ser administrado por vía parenteral, que se obtiene a través de una modificación química en la que tiene lugar una sulfometilación de uno o varios de los cinco grupos amino que tiene en su estructura, dando lugar a que existan hasta 30 posibles derivados que están parcialmente sulfametilados. Debido a lo anterior, tras ambos procesos, se obtiene una mezcla de múltiples componentes que será responsable de las diferencias farmacocinéticas entre las marcas y dentro de ellas entre sus lotes 10,12. La complejidad de estos procesos de producción fue destacada en el informe realizado por la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos (EDQM), de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que establece como un proceso crítico la sulfometilación, el que debe ser controlado como un atributo de calidad 10,11. Estabilidad de colistimetato de sodio La estabilidad del CMS es otro de los factores conside-rados como críticos en el informe realizado por la EMA, dado que su conversión a CBA depende de la temperatura, concentración y tiempo. La hidrólisis del CMS se incre-menta en forma significativa cuando se reconstituye y diluye en solución salina 9‰ (o suero fisiológico-SF) bajo la concentración micelar crítica de 6,1 mg/ml de CMS a 25 °C (que corresponde aproximadamente a 80.000 UI/ml). De esta manera, la DC de 9 millones de UI (MUI) disuelta en 100 ml de SF puede ser administrada en infusión; sin embargo, las soluciones de concentraciones menores a 80.000 UI/ml no son estables, pudiendo ocurrir una rápida conversión a CBA, por lo que se recomienda diluir en 50 ml 10-12 las dosis menores a 9 MUI. Considerando lo descrito anteriormente, el tiempo de almacenamiento del producto farmacológico reconstituido in vitro tiene implicaciones potenciales para la toxicidad, ya que CBA es un fármaco menos seguro y menos tolerado que el profármaco CMS. Por lo tanto, el medicamento reconstituido no debe almacenarse por períodos de tiempo prolongados antes de la administración, ya sea por bolo, infusión o inhalación. El retraso en la formación de CBA después la administración de CMS hace innecesaria la infusión rápida, por lo que se recomienda administrar colistín en infusión de 30-60 min 10-12. Para uso en bolo, las soluciones no deben ser diluidas en más de 10 ml de agua (≥ 80,000 IU/mL) para inyección o SF 10-12. Para soluciones que han sido diluidas del vial original con una concentración mayor o igual de 80.000 UI/ ml la estabilidad de la solución reconstituida en el vial original es de 24 h a una temperatura entre 2 y 8 °C. Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico se recomienda administración inmediata para disminuir el riesgo de contaminación. Por otra parte, las soluciones administradas en infusión que han sido preparadas con una concentración menor a 80.000 UI/ml deben ser utilizadas de inmediato 10-12. Recomendaciones de la expresión de la potencia Las importantes diferencias en la expresión de la potencia en los registros sanitarios en el mundo han conducido a errores en la presentación de informes en la literatura médica y podría conducir potencialmente a graves errores de medicación, por lo que se ha incor-porado una tabla de equivalencias a la información del producto 12,14,15 (Tabla 1). La definición de 1 UI es biológica, entendiéndose que 1 UI de colistín es definida como la cantidad de colistín que inhibe el crecimiento de Escherichia coli 95 bajo condiciones estandarizadas. Basados en la farmacopea Martindale, vigésima novena edición, se acepta que 1 mg de CBA tiene una potencia de 30.000 UI de CMS, mientras que 1 mg de CMS tiene una potencia de 12.500 UI. Por otra parte, una UI de potencia de CMS es equi-valente a una UI de potencia de CBA. Esta equivalencia no se declara en la información del producto, ya que la potencia en mg no es equivalente entre CMS y CBA y en el caso de CMS, la actividad sólo está disponible en la hidrólisis total de CMS a CBA 10. En consideración a la notificación en E.U.A. de una reacción adversa grave con causa de muerte producto de la utilización de dosis más altas que las previstas y con el objeto de disminuir errores en la prescripción, en