Résistance du VIH aux antirétroviraux

Abstract

239 13 Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux La résistance aux antirétroviraux est liée à la sélection de quasi-espèces virales comportant des mutations dans les gènes de la transcriptase inverse, de la protéase, de la gp41 ou de l'intégrase, lorsque la réplication virale persiste en présence d'antiré-troviraux. La sélection de mutations de résistance dépend de facteurs pharmacologi-ques (concentrations plasmatiques suboptimales d'antirétroviral consécutives à des difficultés d'observance ou à des interactions médicamenteuses), de la puissance du traitement antiviral et de la « barrière génétique » du virus vis-à-vis des différents anti-rétroviraux, c'est-à-dire du nombre de mutations virales qui permet au virus d'être résis-tant. Ce chapitre ne concerne que la résistance aux antirétroviraux des VIH-1 du groupe M. La résistance aux antirétroviraux des VIH-1 du groupe O et VIH-2 est traitée dans le chapitre 12. MÉCANISMES DE LA RÉSISTANCE Les mutations diminuent la sensibilité des virus aux antirétroviraux par des mécanismes différents selon les classes et même selon l'antirétroviral dans une même classe [1, 2]. Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) Deux mécanismes différents sont impliqués dans la résistance aux inhibiteurs nucléo-siques et nucléotidiques. •L 'excision de l'analogue nucléosidique déjà incorporé est conférée par les mutations appelées TAM (thymidine analog mutations). Elles sont sélectionnées séquentiellement par les analogues de la thymidine, zidovudine et stavudine, et comprennent : M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F et K219Q/E. Ces mutations favorisent l'accès de l'ATP au site de polymérisation qui réagit avec l'analogue nucléosidique en le détachant de la chaîne d'ADN viral en formation. Les TAM sont responsables d'une résistance à l'ensemble des INTI, sauf à la lamivudine, et cela à des niveaux divers. Cette résistance croisée est variable en fonc-tion du nombre de TAM et de l'INTI. Par ailleurs, les mutations K70R et K219Q/E ont moins d'impact que les quatre autres dans cette résistance croisée. La mutation M184V, en pré-sence de TAM, augmente la résistance in vivo à l'abacavir et n'a pas d'impact sur le téno-fovir et la didanosine. •L a diminution d'incorporation des nucléosides ou nucléotides artificiels au profit de nucléotides naturels est observée avec certaines mutations. Ainsi, la mutation M184V est