Potenciais alvos terapêuticos contra o câncer

Abstract

d esde os primórdios da rádio e da quimioterapia muito se tem investido em estratégias que levem o paciente à cura do câncer. Promissores alvos tera‑ pêuticos têm sido desenvolvidos, como alguns fár‑ macos oriundos de produtos naturais e peptídeos sintéticos. Várias frentes de pesquisas no mundo e no Brasil estão em andamento em busca de novas terapias anticâncer, bem como o completo entendimento dos mecanismos de ação dessas terapias na erradicação da doença. Outras vertentes vêm estudando a sina‑ lização intracelular do íon Ca 2+ na progressão de células tumorais e mais recentemente o emprego da nanotecnologia no tratamento do câncer desponta para a possibilidade da associação entre terapia fotodinâmica e melhoramento da entrega dirigida de quimioterápi‑ cos em células tumorais. Neste artigo são discutidas algumas linhas de pesquisa, desenvolvidas no Brasil, que abordam desde compostos extraídos de plantas até nanotecnologia, identificando inovadores e potenciais alvos para o melhoramento da terapia anticâncer. prodUtoS NAtUrAIS NA qUIMIoterApIA do CâNCer No trata‑ mento do câncer as principais terapias utilizadas são a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia citotóxica. Nas últimas décadas a hormonioterapia (utilização de moduladores que inibem a ação de hormônios que agem na proliferação e na diferenciação celular) e a imunoterapia (utilização de anticorpos monoclonais — Mabs), vem ganhando espaço no tratamento das diferentes formas da doença. Dentre os quimioterápicos citotóxicos temos substâncias sintéticas que atuam como alquilantes ou antimetabólitos e substâncias natu‑ rais, como os antibióticos citotóxicos originários de microrganismos (fungos) — as antraciclinas e mitomicina C, e derivados de plantas, representados pelos alcalóides da Vinca, taxóis e podofilotoxinas (1). Vários compostos extraídos de produtos naturais, como organismos marinhos (2) e microrganismos (3), vêm sendo estudados quanto às suas atividades antitumorais, e é indiscutível a prevalência de moléculas derivadas de plantas com essa finalidade. Independente da origem, as classes de quimioterápicos men‑ cionados afetam, por diferentes mecanismos de ação, a proliferação das células (1), o que, devido às semelhanças existentes entre células tumorais e normais, causa grande dificuldade em encontrar alvos de ação seletivos. Além disso, o tratamento do câncer, que comu‑ mente é realizado pela associação das diferentes terapias, favorece a erradicação do tumor primário sem, no entanto, mostrar efeito satisfatório sobre a ancoragem de células tumorais em tecidos dis‑ tantes do tumor primário e o desenvolvimento de metástases (4). Assim, a busca de fármacos que venham a suprir uma ou mais falhas do arsenal quimioterápico atual é incessante. A capacidade metastática de células tumorais depende da angio‑ gênese, um processo pelo qual o tumor induz a formação de novos vasos sanguíneos, pelo aumento de VEGF (fator de crescimento vascular endotelial, na sigla em inglês), além de outras citocinas, e da motilidade celular, não só das células endoteliais durante a angio‑ gênese, mas também das células tumorais (5). O processo inflama‑ tório, com a característica modulação de seus mediadores, da mesma forma, está diretamente ligado ao processo metastático (6). Poucos são os fármacos, ou candidatos a fármacos, que vêm despontando como antimetastáticos. Basicamente temos os inibi‑ dores de angiogênese (talidomida e alguns azóis) e de metaloprote‑ ases como o marimastat (7). Algumas classes de enzimas proteolí‑ ticas como as serino‑proteases tripsina e quimiotripsina, e cisteíno proteases como bromelaína e papaína, ou combinação destas, tem demonstrado eficácia clínica atuando como supressores tumorigê‑ nicos, reduzindo a metástase e aumentando o tempo de sobrevida de pacientes (8;9). Apesar de constatadas as formas de atuação dessas proteases no câncer, os seus mecanismos de ação não estão completamente elucidados. Algumas propostas são apresentadas, incluindo a modulação da expressão de várias moléculas de adesão (10) dos níveis de citocinas (11;12) e das proteínas supressoras tumorais, bem como a redução da expressão de Cox‑2 e inibição da via regulada por MAPK (13). Várias proteínas do tipo cisteíno proteases derivadas do látex da planta Vasconcellea cundinamarcensis (14;15) (Figura 1) vêm sendo descritas como possuidoras de atividade antitumoral, mas, principalmente, antimetastática em modelos animais. Na pre‑ sença dessas proteases acontece redução da massa do tumor em animais portadores de melanoma (linhagem celular B16F1), de carcinoma inflamatório de mama murino (linhagem celular 4T1) e da celularidade ascítica em roedores portadores de tumor de Ehr‑ lich (16). No modelo de melanoma B16F1, a redução da massa tumoral foi acompanhada pela diminuição dos níveis de hemo‑ globina e VEGF tumorais. Em modelos metastáticos, as proteases de V. cundinamarcensis diminuíram a ocorrência e o número de metástases pulmonares em animais com melanoma metastático, assim como aumentaram a sobrevida desses animais (17). Quanto ao mecanismo de ação dessas proteases se sabe que algumas delas exercem atividade citotóxica seletiva, aumentando a quantidade de DNA fragmentado por uma via dependente de caspases, dimi‑ nuindo a adesão celular a diferentes componentes da matriz extra‑ celular, e reduzindo a capacidade de invasão de linhagens celulares tumorais. Bilheiro e cols (18) mostraram que essas proteases pos‑ suem atividade anticoagulante, importante característica para um agente antimetastático. Ao que parece, essas proteases promovem alterações nas células tumorais de forma que a atividade antimetas‑