Les anomalies congénitales de glycosylation des N-glycosylprotéines

Abstract

La variété de structure des glycoconjugués n'a d'égale que leur large représentation dans la nature. Parmi ces composés, les N-glycosylprotéines (N-GP) sont les plus courantes et les plus étudiées. Leur synthèse est un phénomène complexe faisant intervenir un grand nombre d'étapes, chacune étant catalysée par une enzyme spécifique. D'un point de vue fondamental, l'étude de ce métabolisme connaît depuis plusieurs années des avancées significatives, stimulées par la découverte de maladies génétiques affectant certaines étapes de cette synthèse, dont les plus fréquentes sont les anomalies congénitales de glycosylation ou CDG (congenital disorders of glycosylation). Cet article est l'occasion de rappeler l'importance de la N-glycosylation, comme le démontre la sévérité des présentations cliniques des CDG, mais aussi d'aborder sa complexité et ses zones d'ombre. La N-glycosylation Schématiquement, la synthèse des N-GP se fait en deux temps. Tout d'abord, la chaîne peptidique d'une part, et l'oli-gosaccharide précurseur de la chaîne glycanique d'autre part, sont synthétisés de façon concomitante dans le réticumum endoplasmique (RE). L'oligosaccha-ride est transféré en bloc sur la chaîne peptidique. Dans un deuxième temps, l'oligosaccharide subit une matu-ration jusqu'à l'obtention de sa structure finale, carac-téristique de la N-GP qui le porte. N-glycosylation et réticulum endoplasmique Comme le montre la Figure 1, les premières étapes impliquent la construction pas à pas d'un oligosaccha-ride lipide. Les monosaccharides (deux N-acétylgluco-samines [GlcNAc], neuf mannoses et trois glucoses) sont ajoutés séquentiellement, sur une ancre lipidique insérée dans la membrane du RE, le dolichyl-phosphate. Puis l'oligosaccharide est transféré en bloc, dans la lumière du RE, par l'oligosaccharyl transférase, sur l'as-paragine d'un site consensus de N-glycosylation