Cholesterol and ApoE in Alzheimer’s disease

Abstract

Genetic, neuropathological and biochemical studies suggest strong links between cholesterol, the apolipoprotein E (APOE) and Alzheimer’s disease (AD), both in humans and in animal models of the disease. From the literature and our work, we can predict that transient increase of the levels of cholesterol at the membrane of neurons would profoundly affect the processing of the transmembrane Amyloid Precursor Protein (APP) by triggering its clathrin dependent endocytosis and the resulting production of amyloid-β (Aβ) peptides. Here, we will review these data together with structural and molecular dynamic studies that characterized the role of cholesterol on APP conformation and positioning at the membrane. Specifically decreasing brain cholesterol or replacing it with plant sterols crossing the blood brain barrier appear like promising strategies to either delay or counteract the development of sporadic AD.Des études génétiques, neuropathologiques et biochimiques suggèrent des liens étroits entre le cholestérol, l’apolipoprotéine E (APOE) et la maladie d’Alzheimer (MA), chez l’homme et dans des modèles animaux de la maladie. Les études publiées et nos travaux nous permettent de prédire qu’une augmentation transitoire des taux de cholestérol à la membrane des neurones affecterait profondément le clivage de la protéine transmembranaire précurseur de l’amyloïde (APP) en déclenchant son endocytose dépendante de la clathrine et la production résultante de peptides amyloïdes β. Dans cette revue nous colligeons ces données ainsi que des études de dynamique structurale et moléculaire modélisant le rôle du cholestérol sur la conformation APP et son positionnement à la membrane. La diminution spécifique du cholestérol cérébral ou son remplacement par des phytostérols traversant la barrière hémato-encéphalique apparaissent comme des stratégies prometteuses pour retarder ou contrecarrer le développement de la MA sporadique.